Липосаркомы являются наиболее распространенным подтипом сарком мягких тканей , составляя не менее 20% всех сарком у взрослых. [2] Саркомы мягких тканей являются редкими новообразованиями с более чем 150 различными гистологическими подтипами или формами. Липосаркомы возникают из предшественников липобластов адипоцитов (т. е . жировых клеток) в жировых (т. е. жировых) тканях . Жировые ткани распределены по всему телу, включая такие места, как глубокие и более поверхностные слои подкожных тканей , а также в менее хирургически доступных местах, таких как забрюшинное пространство (т. е. пространство позади брюшной полости ) и висцеральный жир внутри брюшной полости . [3]
Все липосаркомы состоят по крайней мере из некоторых клеток, которые имеют сходство с жировыми клетками при исследовании их гистопатологических проявлений под микроскопом. [4] Однако липосаркомы имеют несколько форм, основанных на различиях в их клинических проявлениях (например, возраст, гендерные предпочтения, места опухолей, признаки и симптомы ), степени тяжести (т. е. способность проникать в местные ткани, рецидивировать после хирургического удаления и метастазировать в дистальные ткани), генетических аномалиях , прогнозах и предпочтительных схемах лечения. Всемирная организация здравоохранения в 2020 году реклассифицировала липосаркомы в пять более или менее отчетливых форм: 1) атипичная липоматозная опухоль/высокодифференцированная липосаркома (WD-LPS); 2) дедифференцированная липосаркома (DD-LPS); 3) миксоидная липосаркома; 4) плеоморфная липосаркома; и 5) миксоидная плеоморфная липосаркома. [5] ( Плеоморфный означает наличие клеток, которые имеют аномальные и часто большие вариации в своем размере и форме и/или размере и форме своих ядер.)
В то время как формы липосаркомы классифицируются как агрессивные и злокачественные или, в случае атипичной липоматозной опухоли/хорошо дифференцированной липосаркомы, как относительно неагрессивные и доброкачественные, [6] все пять форм липосаркомы могут инфильтрировать локально, повреждая близлежащие ткани и органы, возникать в хирургически недоступных местах, прилегающих к жизненно важным органам (например, забрюшинное пространство [7] ), рецидивировать после хирургического удаления и прогрессировать до опасных для жизни заболеваний. Исследования на сегодняшний день показывают, что все пять форм липосаркомы, хотя обычно поддаются лечению, по крайней мере, первоначально путем хирургической резекции, часто лишь в незначительной степени реагируют на используемые в настоящее время режимы химиотерапии и радиотерапии . Липосаркомы требуют широкого спектра дальнейших исследований, чтобы определить их чувствительность к различным радиотерапии , химиотерапии и более новым режимам лечения, используемым по отдельности и в различных комбинациях, которые будут включать, где это возможно, хирургическое удаление. [6]
«жировая опухоль» (множественное число lipomata), 1830, медицинская латынь, от греческого lipos «жир» (сущ.), от праиндоевропейского корня *leip- «прилипать, прилипать», также используется для образования слов со значением «жир», + -oma.
1650-е годы, «мясистый нарост» (множественное число liposarcomata), медицинская латынь, от латинизированной формы греческого sarkoma «мясистое вещество» (Гален), от sarkoun «производить плоть, становиться мясистым», от sarx (родительный падеж sarkos) «плоть», + -oma.
Липосаркомы, как правило, представляют собой крупные опухоли (>10 см), но могут быть практически любого размера. Они встречаются в основном у взрослых, и только 0,7% случаев приходится на лиц младше 16 лет. [5] У взрослых липосаркомы возникают преимущественно в среднем возрасте и старше. [8] Очень редкие случаи, возникающие у детей и подростков, диагностируются преимущественно как миксоидная липосаркома. [5]
Пять форм липосаркомы необходимо отличать не только друг от друга, но и от некоторых других опухолей мягких тканей. Эти другие опухоли вместе с некоторыми из их отличительных гистопатологических признаков включают: 1) диспластические липомы (т. е. доброкачественные гуммы, которые имеют участки некроза тканей и неопластические, жировые клетки разного размера, содержащие ядра разного размера/формы ; эти неопластические клетки, в отличие от большинства неопластических клеток в липосаркомах, не сверхэкспрессируют ген MDM2 ); [9] 2) атипичные веретеноклеточные липомы (т. е. доброкачественные опухоли со слегка атипичными веретенообразными клетками в фиброзно-миксоидной строме, перемешанной с вакуолизированными липобластами и адипоцитами разного размера с атипичными ядрами; 3) плеоморфные липомы (т. е. доброкачественные опухоли, характеризующиеся гигантскими клетками с перекрывающимися ядрами); [8] и 4) одиночные фиброзные опухоли (т. е. опухоли, до 22% которых проявляют злокачественное поведение, состоящие из клеток веретенообразной или овальной формы в коллагеновой фоновой строме, перемешанной с кровеносными сосудами с характерной формой оленьих рогов [10] ). [5]
Вместе атипичные липоматозные опухоли (АЛО) и высокодифференцированные липосаркомы (ВЛС) составляют 40–45% всех липосарком. [11] Они редко, если вообще когда-либо, метастазируют и поэтому считаются доброкачественными или предраковыми опухолями. [12] [13] Однако они локально инвазивны и могут трансформироваться в более агрессивную и потенциально метастазирующую липосаркому, т. е. дедифференцированную липосаркому. Кроме того, хирургически удаленная атипичная липоматозная опухоль/высокодифференцированная липосаркома может рецидивировать как дедифференцированная липосаркома. [6]
ALT и WDL считаются практически идентичными опухолями, за исключением того, что по определению ALT обозначают опухоли, которые развиваются в руках или ногах, в то время как WDL обозначают опухоли, которые развиваются в менее доступных для хирургического вмешательства местах, таких как глубокие, центрально расположенные мягкие ткани забрюшинного пространства , паратестикулярная область (т. е. область внутри мошонки , включая яички , семенной канатик , оболочку яичка , придаток яичка и аппендикс яичка ), [6] полость рта и глазница . [12] [14] Эта терминология имеет прогностическое значение: менее 7% опухолей ALT преобразуются в дедифференцированные липосаркомы в течение медианного времени 7 лет, тогда как 17% опухолей WDL преобразуются в эту более злокачественную липосаркому в течение медианного времени 8 лет. [6] Опухоли ALT и WDL (далее именуемые ALT/WDL) обычно присутствуют у людей среднего и пожилого возраста в виде медленно увеличивающихся масс, которые, как правило, больше и находятся на более поздней стадии, если расположены в глубоких тканях. [8] [11] Эти опухоли обычно не болезненны и, если расположены поверхностно, легко заметны; они также могут вызывать обширный отек (т. е. припухлость из-за локального накопления жидкости) в пораженных областях, таких как бедро (см. соседний рисунок) из-за их инвазии в кровеносные и/или лимфатические сосуды, дренирующие место опухоли. Глубоко расположенные опухоли ALT/WDL могут быть бессимптомными, но, в зависимости от их расположения, вызывают серьезные признаки и/или симптомы дисфункции в любом из различных органов, в которые они инфильтрируют. К этим органам относятся те, которые находятся близко к или в забрюшинном пространстве (например, кишечник, почка и мочеточники почек ) ; паратестикулярная область; средостение (например, трахея и основные бронхи легкого ); и голова (например, ретробульбарное пространство позади глазного яблока). [12] [14]
Гистопатологически опухоли ALT/WDL делятся на адипоцитарные/липомоподобные, склерозирующие и воспалительные варианты, причем адипоцитарные/липомоподобные являются наиболее распространенными. Адипоцитарные/липомоподобные опухоли ALT/WDL состоят из долек зрелых жировых клеток, вариабельно пересекающихся с нерегулярными фиброзными перегородками (см. соседнюю микрофотографию , окрашенную H&E ). Склерозирующие опухоли ALT/WDL, второй по распространенности вариант, развиваются в основном в забрюшинных и паратестикулярных областях; они состоят из разбросанных, атипичных стромальных клеток на коллагеновом (т. е. коллагенсодержащем ) фоне стромальной ткани . Редкие липобласты , содержащие вакуоли, заселяют эту ткань. Воспалительные опухоли ALT/WDL являются самым редким вариантом. они чаще всего встречаются в забрюшинном пространстве и состоят из хронических воспалительных клеток, например, лимфоцитов и плазматических клеток, а также изредка встречающихся фолликулов, похожих на лимфатические узлы, разбросанных по всему тканевому фону, содержащему жировые клетки . [14]
Неопластические клетки в опухолях ALT/WDL содержат одну или несколько дополнительных малых сверхчисленных маркерных хромосом (sSMC) в форме кольца или аномальную гигантскую маркерную хромосому (т. е. ранее нормальную хромосому, которая стала аномальной из-за дублирования частей ее собственного или одного или нескольких генетического материала других хромосом). Эти аномальные хромосомы содержат дополнительные копии длинного плеча хромосомы 12 (также называемого плечом q ) на полосах 13–15. Этот участок хромосомы 12 включает протоонкоген MDM2 (ген, потенциально вызывающий опухоли при сверхэкспрессии ), расположенный на полосе 15 [15] , и CDK4 (ген, который при сверхэкспрессии способствует развитию различных опухолей), расположенный на полосе 14.1. [16] [17] Амплификация ( т.е. увеличение копий гена без пропорционального увеличения других генов) этих двух генов является высокочувствительным и специфичным индикатором того, что липосаркома является либо ALT/WDL, либо дедифференцированной липосаркомой, а не любой другой формой липосаркомы или липомы . [17] В дополнение к генам MDM2 и CDK4 , эта область хромосомы полосы 13–15 также содержит гены TSPAN31 и HMGA2 , которые при сверхэкспрессии связаны с различными опухолями и/или раком. Было высказано предположение, что один или несколько из этих сверхэкспрессированных генов способствуют и/или способствуют развитию и/или прогрессированию опухолей ALT/WDL. [8]
Диагноз опухолей ALT/WDL ставится на основании особенностей их клинических проявлений, гистопатологии и генетических данных. В частности, обнаружение в опухолевых клетках ALT/WDL сверхэкспрессированного гена MDM2 или CDK4 или наличие либо специфической ALT/WDL-ассоциированной sSMC, либо гигантской маркерной хромосомы (как определено с помощью секвенирования ДНК следующего поколения , сравнительной геномной гибридизации [ 18] и/или высокоспециализированного цитогенетического анализа G-бэндинга [19] ) убедительно подтверждает диагноз ALT/WDL или дедифференцированной липосаркомы. Клиническая картина и гистопатологические различия между двумя последними формами липосаркомы обычно помогают различить их. [8]
Опухоли ALT/WDL лечатся радикальной хирургической резекцией для удаления всех опухолевых неопластических тканей. Однако эти опухоли рецидивируют локально в 30–50% случаев. Рецидивы чаще всего возникают в опухолях, расположенных в менее доступных местах, таких как забрюшинное пространство, средостение и семенной канатик. Эти менее хирургически доступные опухоли имеют тенденцию рецидивировать неоднократно и в конечном итоге могут привести к смерти из-за их повреждающего воздействия на жизненно важные органы. Хотя опухоли ALT/WDL имеют очень малый потенциал к метастазированию , около 10% преобразуются в явно злокачественную и потенциально метастазирующую форму липосаркомы, дедифференцированную липосаркому. Среднее время для этой злокачественной трансформации составляет около 7–9 лет. [8] Кроме того, хирургически удаленная ALT/WDL может рецидивировать через различный промежуток времени в виде дедифференцированной липосаркомы. [6] Крупное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее лучевую терапию с последующей хирургией с одной только хирургией при опухолях ALT/WDL, не обнаружило большой разницы между двумя режимами. Меньшие исследования, использующие селективные ингибиторы белковых продуктов генов CDK4 или MDM2, вовлеченных в ALT/WDL, показали в лучшем случае лишь скромные эффекты. Дальнейшие исследования с использованием этих или совершенно новых схем лечения находятся в стадии изучения. [8] Обзорное исследование 2012 года сообщило, что 5- и 10-летняя выживаемость людей с ALT/WDL составляет 100% и 87% соответственно. [20]
Новые методы лечения АЛТ/ВДЛ такие же, как те, что перечислены в разделе «Новые методы лечения дедифференцированной липосаркомы». [ необходима ссылка ]
Дедифференцированные липосаркомы — это злокачественные опухоли, которые примерно в 10% случаев развиваются в существующей атипичной липоматозной опухоли/высокодифференцированной липосаркоме (ALT/WDL) или в месте, где опухоль ALT/WPL была хирургически удалена. У людей с диагнозом этой опухоли de novo могла быть ALT/WDL, которая прогрессировала в дедифференцированную липосаркому, но осталась незамеченной, поскольку развивалась бессимптомно в сильно изолированном месте, таком как забрюшинное пространство или брюшная полость. Многие из клинических и генетических особенностей дедифференцированных липосарком аналогичны особенностям опухолей ALT/WDL. [8]
Дедифференцированные липосаркомы (DDL) чаще всего встречаются у людей среднего и пожилого возраста, пик заболеваемости приходится на шестой-восьмой десяток лет. [8] Редко эти опухоли развивались у детей и подростков. [5] Опухоли DDL чаще всего возникают в забрюшинном пространстве, но, подобно ALT/WDL, могут возникать в конечностях, паратестикулярной области, средостении, голове или шее. [8] Менее 1% всех DDL развиваются в поверхностных мягких тканях [8] или глазнице. [21] При появлении опухоли DDL обычно безболезненны, велики, могут медленно и прогрессивно увеличиваться в течение многих лет [8] и при обычной рентгенографии содержат области отложения кальция (примером служит рис. 1 в разделе «Гистопатология липосарком»). [22] [23] Реже у больных наблюдаются признаки и/или симптомы, связанные с поражением органа опухолью (например, боль в животе, вызванная закупоркой кишечника, или обструкция мочевыводящих путей , вызванная закупоркой уретры ). Очень редко у людей с DDL наблюдается один или несколько признаков или симптомов хронического воспаления (см. симптомы B ) и/или один из эндокринных , неврологических , слизисто-кожных , гематологических или других паранеопластических синдромов, связанных с тканями . Признаки и симптомы хронического воспаления и различные паранеопластические синдромы вызваны секрецией опухолями цитокинов , гормонов , простагландинов и /или других системно действующих агентов; они полностью исчезают после успешного лечения DDL. [8]
Гистопатологическая картина опухолей DDL (см. рис. 2 в разделе «Гистопатология липосарком») сильно различается, но чаще всего демонстрирует признаки недифференцированных плеоморфных сарком (опухолей, густо заселенных клетками разного размера и формы, содержащими ядра разного размера и формы ) или веретеноклеточных сарком (опухолей, состоящих из веретенообразных клеток на фоне соединительной ткани ). Различные части опухолей DDL часто демонстрируют различия во внешнем виде их фоновых соединительных тканей: эти ткани могут быть миксоидными (т. е. состоящими из прозрачного, похожего на слизь вещества, которое при окрашивании с использованием стандартного метода окраски H&E выглядит более синим или фиолетовым, чем красный цвет нормальных тканей) или миксоколлагеновыми (т. е. с высоким содержанием коллагеновых волокон на миксоидном фоне), и, примерно в 5% случаев, имеют области остеоида (см. рис. 1 в разделе «Гистопатология липосарком» ниже) или хрящевого материала . Опухоли также демонстрируют большие различия в своем клеточном составе. Например, до 10% опухолей DDL имеют области с гистопатологией ALT/WDL [8] , а в редких случаях DDL имеют области, содержащие менинготелиоподобные завитки плоских клеток. [24] [25]
Неопластические клетки как в DDL, так и в ALT/WDL несут похожие малые сверхчисленные маркерные хромосомы (sSMC) и/или гигантские маркерные хромосомы, которые содержат дополнительные части плеча q хромосомы 12 в полосах с 13 по 15. Эта хромосомная область включает два гена, связанных с развитием опухоли, гены MDM2 [26] и CDK4 . [27] [17] Наличие дополнительных копий этих двух генов и/или их сверхпродуцируемых белковых продуктов является высокочувствительным и специфичным индикатором того, что липоматозная опухоль является ALT/WDL или DDL, а не каким-либо другим типом липоматозной опухоли. [12] [17] Предполагается, что сверхэкспрессия генов MDM2 и CDK и/или другого генетического материала в sSMC или гигантских маркерных хромосомах способствует развитию и/или прогрессированию DDL, а также опухолей ALT/WDL. [28] Другие гены в sMMC и гигантской маркерной хромосоме, которые также сверхэкспрессируются в неопластических клетках ALT/WDL и DDL, включают HMGA2 , CPM , YEATS4, [29] и DDIT3 . Однако по сравнению с неопластическими клетками ALT/WDL неопластические клетки DDL: 1) экспрессируют более высокие уровни генов в двух аномальных хромосомах; это может способствовать прогрессированию ALT/WDL в DDL; и 2) более высокие уровни генных продуктов на длинном плече хромосомы 1 в полосе 32, длинном плече хромосомы 6 в полосе 33 и, в ~25% случаев, коротком плече хромосомы 1 в полосе 32.2, которое содержит ген JUN (этот ген сверхэкспрессируется в DDL, но не в ALT/WDL). Поскольку продукт гена JUN , c-jun , ингибирует гибель клеток и способствует пролиферации клеток, его избыточное производство может способствовать прогрессированию ALT/WDL в DDL и/или злокачественности неопластических клеток DDL. [8] Профилирование экспрессии генов (т. е. измерение экспрессии продуктов тысяч генов, производимых клетками, тканями или опухолями) показало, что дифференциация клеток адипоцитов и метаболические пути в ALT/WDL активируются , в то время как пролиферация клеток и пути ответа на повреждение ДНК активируются в DDL. [6]
Гистопатологические данные DDL часто недостаточно ясны для постановки точного диагноза. Тем не менее, диагноз DDL поддерживается у лиц: чьи опухоли содержат ALT/WDL, смешанные с гистологическими компонентами DDL; с анамнезом наличия ALT/WDL в анамнезе; [8] или у которых имеется забрюшинная липосаркома (DDL составляет ~57% всех забрюшинных липосарком). Опухоли DDL лишь изредка (<1% случаев) представляют собой поверхностные опухоли кожи; [8] почти в 5 раз реже, чем ALT/WDL, возникают в глазнице; [14] [21] и крайне редко встречаются у детей. [5] Выявление амплификации MDM2 опухолевых клеток является диагностическим золотым стандартом для различения WDL от липом, диспластических липом, атипичных веретеноклеточных сарком, плеоморфных липом и одиночных фиброзных опухолей. [8] С другой стороны, обнаружение в опухолевых клетках сверхэкспрессированного гена CDK4 или наличие либо специфических sSMC, связанных с ALT/WDL, либо гигантской маркерной хромосомы убедительно подтверждает диагноз DDL или ALT/WDL. [18] [19] Клиническая картина, гистопатология и различия генов (например, сверхэкспрессия гена cJUN в опухолевых клетках убедительно свидетельствует в пользу диагностики DDL по сравнению с ATL/WDL) между двумя последними формами липосаркомы обычно помогают различить их. [8]
Полная хирургическая резекция обычно является рекомендуемым лечением первой линии для локализованных опухолей DDL. [6] Однако новые исследования показывают, что у пациентов с опухолями DDL, которые ограничены конечностью или туловищем и имеют прогнозируемую 10-летнюю общую выживаемость, связанную с опухолью, 51% или менее, результаты улучшаются, когда химиотерапия (например, доксорубицин плюс ифосфамид ) добавляется к их хирургическим схемам. [30] Для этих локализованных форм DDL также может рассматриваться периоперационная лучевая терапия в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети . [8]
Забрюшинный DDL является наиболее распространенной, хирургически недоступной и серьезной формой DDL: частота рецидивов составляет 66%, а пятилетняя общая выживаемость — 54%. [31] Основным вариантом лечения забрюшинного DDL является хирургическая резекция. Клиническое исследование фазы III обнаружило небольшую разницу в результатах лучевой терапии с последующей хирургической резекцией по сравнению с одной только хирургической резекцией при лечении забрюшинного DDL. [6] В других клинических исследованиях фазы III пациенты с DDL с недоступными забрюшинными и/или метастатическими опухолями проходили лечение химиотерапией первой линии, сравнивая доксорубицин с доксорубицином плюс ифосфамид или доксорубицин с гемцитабином плюс доцетаксел . Другие исследования также изучали ценность различных режимов химиотерапии. Эти исследования часто обнаруживали небольшую разницу в общем времени выживаемости при их сравнении, но показывали некоторые улучшения в выживаемости без прогрессирования и других клинических параметрах. На основании этих исследований рекомендуемой терапией первой линии для ретроперитонеальных и других хирургически не поддающихся оценке или метастатических опухолей DDL является лечение с помощью химиотерапии на основе антрациклина или, в случаях резистентности опухоли или рецидива, химиотерапии эрибулином . Обзор, проведенный в 2020 году, сообщил, что медианное время выживания для DDL низкой гистопатологической степени и высокой гистопатологической степени составляет 113 месяцев и 48 месяцев соответственно. [32] Необходимы дальнейшие исследования для предоставления доказательств эффективности радиотерапии, химиотерапии и новых методов лечения при всех разновидностях DDL. [33]
Несколько новых схем терапии для DDL и более агрессивных или иным образом проблемных случаев ALT/WDL в настоящее время проходят клинические испытания . Клиническое исследование фазы II , изучающее абемациклиб , проводится у пациентов с предварительно пролеченным или не пролеченным DDL. Предварительный анализ показал, что этот ингибитор ферментов серин/треонин-специфической протеинкиназы генов CDK4 и CDK6 обеспечивает более продолжительное медианное время выживаемости без прогрессирования заболевания, составляющее 30,4 недели. [6] Многоцентровое , рандомизированное, двойное слепое, плацебо -контролируемое клиническое исследование фазы III абемациклиба находится в активной фазе и вскоре (как было заявлено в июле 2021 года) начнет набор 108 человек с прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим DDL. Исследование спонсируется Альянсом по исследованиям саркомы через сотрудничество [34] в сотрудничестве с Eli Lilly and Company . [35] Рибоциклиб , также ингибитор генов CDK4 и CDK6 , в сочетании с ингибитором mTOR , эверолимусом, находится в фазе II клинического исследования у лиц с прогрессирующей DDL или лейомиосаркомой . [35] Регистрационное исследование фазы III (т. е. крупное подтверждающее исследование, призванное установить приемлемый профиль пользы/безопасности для получения одобрения регулирующих органов для точно определенного показания) оценивает безопасность и эффективность миладеметана по сравнению с трабектедином у пациентов с неоперабельной (т. е. резекция считается вызывающей неприемлемую заболеваемость или смертность) или метастатической DDL, которая прогрессировала на 1 или более предшествующих системных терапиях, включая по крайней мере 1 терапию на основе антрациклина. Спонсор, Rain Therapeutics Inc, в настоящее время набирает 160 человек для исследования. [36] Другое клиническое исследование фазы III изучает ингибитор MDM2 миладеметан [37] в сравнении с трабектедином , блокатором онкогенного фактора транскрипции FUS-CHOP , при MDM2- сверхэкспрессирующих ALT/WDL и DDL. [38] Миладеметан продемонстрировал управляемую токсичность и некоторую активность, что привело к стабилизации заболевания и/или нескольким частичным ответам при DDL. [6]
Миксоидная липосаркома (MLS), которая включает тип липосаркомы, называемый круглоклеточной липосаркомой, [39] составляет ~30% всех липосарком. Пик заболеваемости приходится на четвертое и пятое десятилетие жизни людей, при этом в большинстве исследований преобладают мужчины. Хотя MLS встречается редко у детей и подростков, она является наиболее распространенной формой липосаркомы, диагностируемой в этих возрастных группах. MLS обычно представляет собой большую (от 1 до 39 см; в среднем 12 см), подвижную, хорошо очерченную, безболезненную массу, которая развилась от 1 недели до 15 лет до постановки диагноза. Опухоли MLS располагаются в глубоких мягких тканях бедер (65–80% случаев), голеней (10–15% случаев), забрюшинного пространства (8% случаев) и рук (5% случаев). Примерно в трети случаев эти опухоли метастазируют в другие мягкие ткани (например, забрюшинное пространство, грудную клетку или другие конечности), кости скелета и/или легкие. У людей могут быть эти метастазы, особенно в костях; рекомендуется, чтобы пациенты при поступлении были обследованы на наличие метастазов в костях с помощью медицинской визуализации , включая рентген , КТ и/или магнитно-резонансную томографию . [40]
Гистопатологические анализы MLS (см. рис. 3 и 4 в разделе «Гистопатология липосарком» ниже) выявляют клетки, разбросанные по миксоидной матрице (т. е. соединительнотканному фону, который кажется более синим или фиолетовым, чем красный цвет нормальной соединительной ткани, когда эти ткани правильно подготовлены, окрашены гематоксилином и эозином и рассмотрены под микроскопом). Эти клетки представляют собой липобласты , некоторые из которых имеют форму перстня (форма, предполагающая, что клетка может быть неопластической), овальную или круглую форму. [40] Опухоли MLS могут быть гиперклеточными и содержать сплошные слои круглых клеток, которые составляют не менее 5% всех клеток, или низкоклеточными, заселенными клетками со слабыми ядрами и <5% круглых клеток на фоне изогнутых капилляров, напоминающих рисунок проволочной сетки. Опухоли, которые содержат не менее 5% круглых клеток, классифицируются как высокозлокачественные, в то время как опухоли с <5% круглых клеток классифицируются как низкозлокачественные. [39] Опухоли MLS высокой степени злокачественности обычно имеют более агрессивное клиническое течение, чем опухоли MLS низкой степени злокачественности. [40]
Клетки опухоли MLS фактически определяются их экспрессией гена слияния FUS-DDIT3 (также называемого химерным геном ), который встречается в >95% случаев, или гена слияния EWSR1-DDIT3 , который встречается в оставшихся <5% случаев. Ген слияния FUS-DDIT3 образуется в результате транслокации (называемой t(12:16)(q13:p11)) между сайтом гена DDIT3 [41] на полосе 12 плеча q хромосомы 12 и сайтом гена FUS [42] на полосе 11 короткого плеча хромосомы 16 (также называемого плечом p ). Известно, что продукт белка слияния (также называемого химерным белком) этого гена химерного онкогена , FUS-DDIT3, останавливает созревание жировых клеток и способствует неоплазии. Ген слияния EWSR1 -DDIT3 (называемый t(12;22)(q13;q12)) является результатом транслокации гена EWSR1 [ 43] , расположенного в полосе 12.2 на плече q хромосомы 22 с геном DDIT2 . Продукт белка слияния гена EWSR1-DDIT3 , как и белок слияния FUS-DDIT3, способствует неоплазии. [44] Несмотря на эти связи генов слияния, необходимы дальнейшие исследования для определения их вклада в развитие и/или поддержание опухолей MLS. [6]
Низкозлокачественные и промежуточные опухоли MLS можно идентифицировать гистологически по их классической морфологии отличительной проволочной сосудистой сети, разбросанной по всей миксоидной строме. Однако опухоли MLS высокой степени может быть трудно отличить от других круглоклеточных новообразований, особенно опухолей MLS высокой степени, которые состоят из диффузной клеточной и/или чистой круглоклеточной морфологии в такой степени, что скрывают этот классический сосудисто-миксоидный паттерн. Обнаружение перестроек гена DDIT3 с геном FUS или EWSR1 с помощью гибридизации in situ или иммуногистохимии или транскриптов слияния РНК этих генов с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени подтверждает диагноз как высокозлокачественных, так и неоднозначных случаев опухолей MLS низкой степени или промежуточной степени. [44]
MLS обычно лечат хирургической резекцией, но могут потребоваться более радикальные вмешательства, например, ампутация конечности может потребоваться, когда нейроваскулярный пучок конечности скомпрометирован. Сообщается, что послеоперационный риск рецидива в течение 3 лет после операции составляет ~15%, если не вся опухоль удалена, и ~10%, если опухоль удалена полностью. [40] Добавление лучевой терапии к хирургической резекции улучшило локальный контроль опухолей MLS и было рекомендовано для лечения неоперабельного и рецидивирующего MLS. [45] Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить ценность лучевой терапии при лечении различных разновидностей MLS. [40] Схемы химиотерапии с использованием ифосфамида , антрациклина, такого как даунорубицин , дакарбазин и/или трабектедин, оказались полезными: клиническое исследование фазы III показало, что время выживания без прогрессирования у пациентов с MLS, получавших лечение трабектидином или дакарбазином, составляло 5,6 и 1,5 месяца соответственно. В 2015 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило трабектедин для использования при неоперабельных и метастатических липосаркомах. [ необходима цитата ]
В целом, 10-летняя выживаемость лиц с MLS составила 77%, что значительно выше, чем у других форм липосаркомы. По сравнению с MLS низкого риска, MLS высокого риска (риск определяется содержанием круглых клеток в опухоли и/или другими неблагоприятными прогностическими показателями) связана с более высокой частотой метастазов и, следовательно, с более коротким временем выживания. Увеличенный размер опухоли (≥ 10 см) тесно связан с более высокой степенью MLS и, следовательно, с более коротким временем выживания. Другие факторы, которые были связаны с неблагоприятными исходами при MLS, включают наличие некроза опухоли, возраст >45 лет, сверхэкспрессию гена P53 [40] и мужской пол. [46] Круглоклеточная форма миксоидных липосарком также, по-видимому, имеет относительно плохой прогноз: в различных ретроспективных обзорах миксоидная липосаркома обычно оказывалась низкосортной и, следовательно, относительно восприимчивой к химиотерапии, тогда как высокосортная (т.е. круглоклеточная) миксоидная липосаркома имела более высокие показатели метастазирования, вела себя более агрессивно и плохо реагировала на химиотерапию. [40] Однако важно отметить, что почти все случаи миксоидных липосарком у детей имели отличный прогноз. [45]
Агонист PPAR-γ (т. е. активатор), эфатутазон [47], изучался в небольшом исследовании фазы I на людях с различными злокачественными новообразованиями на поздней стадии. Препарат вызвал заметно стойкий ответ у человека с MLS, что позволяет предположить, что агонисты PPAR-γ будут полезны для лечения этого заболевания. [48] На этапе II клинического исследования, проведенного в Италии, изучаются эффекты трабектедина плюс пиоглитазон (еще один агонист PPAR-γ) у людей со стабильными опухолями MLS. Исследование включает два последовательных этапа. На первом этапе изучается ответ пациентов, лечившихся в течение как минимум 4 циклов только трабектедином. Если достигается стабильное заболевание, на втором этапе будут изучаться эффекты дальнейшего лечения первоначально ответивших пациентов комбинацией трабектедина и пиоглитазона. [49] Клиническое исследование II стадии приближается к завершению для оценки эффективности сиролимуса (ингибитора MTOR ; сиролимус также известен как рапамицин) и циклофосфамида (химиотерапевтического препарата) при метастатическом или неоперабельном MLS. [50] Клиническое исследование II стадии набирает пациентов для оценки синтилимаба (человеческого моноклонального антитела IgG4 , направленного против белка запрограммированной клеточной смерти 1, расположенного на поверхности клеток) в сочетании с двумя химиотерапевтическими препаратами, доксорубицином и ифосфамидом , в качестве первой линии лечения сарком мягких тканей, включая MLS. [51]
Т-клетки были генетически сконструированы для нацеливания на антиген MAGE-A4 , экспрессируемый на пептиде, содержащем HLA-A*02 MAGE-A4, расположенном на поверхности неопластических клеток в определенных типах опухолей. Эти сконструированные клетки (называемые клетками ADP-A2M4-T) атаковали и убивали различные культивируемые человеческие раковые клетки, несущие этот антиген [52] и, в клиническом исследовании 1-й стадии, уменьшили различные типы солидных опухолей у пациентов, чьи опухоли содержали неопластические клетки, экспрессирующие этот антиген. [53] В настоящее время клиническое исследование II фазы набирает людей для изучения эффективности и безопасности Т-клеток ADP-A2M4 (сконструированных из собственных Т-клеток реципиента) у HLA-A*02-положительных пациентов с метастатическими или неоперабельными, MSGE-4-положительными опухолями MLS на поздней стадии. [54]
Плеоморфные липосаркомы (ПЛС), составляющие от 5% до 10% всех случаев липосаркомы, [55] представляют собой быстрорастущие, обычно крупные (>5 см) и безболезненные, но крайне злокачественные адипоцитарные опухоли. [56] Они встречаются в основном у лиц старше 50 лет [56] с преобладанием у женщин. [45] Опухоли ПЛС редко встречаются у детей. [56] Опухоли ПЛС располагаются в ноге или руке (65% случаев), забрюшинном пространстве или животе (15% случаев), [6] или в редких случаях в стенке туловища, семенном канатике , [56] областях головы и шеи, [57] грудной клетке, тазовой полости , легочной плевре , перикарде и позвоночнике. [55] Эти опухоли обычно локализуются в глубоких мягких тканях, и только в 25% случаев они обнаруживаются в подкожных тканях. [56] Редкие случаи ПЛС наблюдались у людей с синдромами Ли-Фраумени или Мьюира-Торре , двумя наследственными генетическими заболеваниями , которые предрасполагают пораженных людей к развитию различных типов рака. [45]
Гистопатология опухолей PLS часто состоит из областей, напоминающих миксоидную липосаркому [58], смешанных с областями, содержащими недифференцированные клетки. [56] Эти опухоли отмечены как гиперклеточные и содержат по крайней мере несколько липобластов различной формы с плеоморфными ядрами. [58] Часто встречаются области некроза, иногда присутствуют гигантские клетки, некоторые из которых многоядерные и/или содержат поглощенные нейтрофилы , а в некоторых клетках могут быть видны гиалиновые капли, а также они могут быть разбросаны внеклеточно по всей опухоли. [59] Недифференцированный компонент этих опухолей чаще всего состоит из веретенообразных клеток, при этом в 25% случаев обнаруживаются клетки с эпителиоидной клеточной морфологией. Эти опухоли имеют по крайней мере несколько очагов с гистопатологией, похожей на гистиоцитомы типа миксофибросаркомы высокой степени злокачественности , [56] [58] [60] опухоль, ранее называвшуюся злокачественной миксоидной фиброзной гистиоцитомой. [61]
Неопластические клетки PLS содержат различные генные и хромосомные аномалии: ген TP53 удален или мутирован в 17–60% случаев; ген RB1 удален в 60% случаев; а ген Neurofibromin 1 утрачен из-за инактивирующих мутаций в 8% случаев или в более редких случаях из-за делеции вокруг его местоположения в полосе 11.2 на длинном плече хромосомы 12. Эти клетки также могут показывать прирост генетического материала вокруг: полос 12–15 на коротком плече хромосомы 5; полосы 21 на коротком плече хромосомы 1; и полосы 22 на длинном плече хромосомы 7. Изменения в количестве копий генов, вызванные этими аномалиями, аналогичны тем, которые наблюдаются в гистиоцитомах типа миксофибросаркомы . Роль(и) этих изменений в количестве копий генов в продвижении PLS не была определена. Таким образом, PLS отличается от других липосарком тем, что его неопластические клетки имеют сложный геном без характерных геномных изменений или идентифицируемых генов, которые управляют заболеванием. Обнаружение изменений в экспрессии генов TP53, RB1 и нейрофибромина 1 , а также других, менее часто измененных генов в PLS (например, PIK3CA , тирозин-протеинкиназа SYK , PTK2B , EPHA5 и ERBB4 ), может помочь поддержать, но не четко определить опухоль как PLS. [6] [56] Удлинение концов хромосомных теломер патологическими механизмами, называемыми альтернативным удлинением теломер, происходит в неопластических клетках ~80% случаев PLS, но встречается гораздо реже или не наблюдается в других четырех формах липосаркомы. [58]
Диагноз PLS зависит от его проявления, гистопатологии и генетики. Гистопатология PLS часто очень похожа на миксофибросаркому, но отличается от этой опухоли содержанием плеоморфных липобластов. [58]
Радикальная хирургическая резекция является основным методом лечения PLS; это также важное паллиативное вмешательство для облегчения симптомов, вызванных сдавлением органов и тканей. Операция может потребовать удаления всего сдавленного органа, такого как почка или толстая кишка. Однако, независимо от этой операции, местные показатели рецидива очень высоки. Использование химиотерапии и/или радиотерапии в сочетании с радикальной хирургией не продлевает выживаемость и считается спорным вмешательством. [55] Национальная комплексная онкологическая сеть рекомендует лечение для лиц с локализованным PLS высокого риска путем полной хирургической резекции, когда это осуществимо, в сочетании с лучевой терапией. Лица с метастатическим заболеванием лечились химиотерапией (например, доксорубицин плюс ифосфамид или эрибулин ), аналогичной схемам, используемым для дедифференцированной липосаркомы (см. выше раздел о лечении этого типа липосаркомы) [6] Около 20% опухолей PLS метастазируют в отдаленные места, наиболее распространенными из которых являются легкие (82% метастазов), печень (18% метастазов) и кости или поджелудочная железа (18% метастазов). Сообщается, что показатели выживаемости PLS через 1, 3 и 5 лет составляют 93%, 75% и 29% соответственно. Опухоли, расположенные в центре туловища, размером более 10 см, глубоко расположенные или содержащие области некроза, имеют худший прогноз. [55]
Миксоидная плеоморфная липосаркома (первоначально названная плеоморфной миксоидной липосаркомой [62] ) была впервые описана в большом исследовании липосарком 2009 года. [63] Хотя изначально ее считали возможным вариантом миксоидных липосарком с плеоморфными признаками, Всемирная организация здравоохранения (2020) классифицировала ее как новую и отличную форму липосарком. Эта классификация была основана на выводах о том, что миксоидные плеоморфные липосаркомы, хотя и имеют гистопатологические признаки, которые похожи на миксоидные липосаркомы, имеют клинические и, что наиболее важно, критические генетические и молекулярные признаки, которые отличаются от миксоидных, а также от трех других форм липосарком. [5]
Миксоидная плеоморфная липосаркома (MPL) — исключительно редкая и высокоагрессивная форма липосарком, которая развивается у детей, подростков, [5] молодых людей, [6] и, в более позднем исследовании, у людей старше 50 лет. [62] Опухоли MPL представляют собой глубокие мягкотканные массы, которые часто располагаются в средостении [44] и, реже, в конечностях, голове и шее, брюшной полости или туловище. [6] По крайней мере два случая MPL были зарегистрированы у людей с синдромом Ли-Фраумени , наследственным генетическим заболеванием , которое предрасполагает людей к развитию различных видов рака. [58] [64] [65]
При гистопатологическом анализе опухоли MPL состоят из областей, напоминающих обычную миксоидную липосаркому; эти области, которые составляют 30–50% от общей площади опухолей, имеют обильный миксоидный матрикс, хорошо развитую капиллярную сосудистую сеть, мягкие клетки, которые имеют округлую и/или слегка веретенообразную форму, вакуолизированные липобласты и многоядерные клетки, имеющие форму маленьких цветов. Однако эти области также содержат россыпь высокополиморфных клеток, которые показывают большую степень увеличения ядер и нерегулярности, чем клетки, наблюдаемые в опухолях миксоидной липосаркомы. Другие области опухолей MPL более клеточные и состоят из быстрорастущих и высокополиморфных липобластов . [62]
Неопластические клетки при MPL не экспрессируют гены слияния FUS-DDIT3 или EWSR1-DDIT3 , которые экспрессируются неопластическими клетками в >95% или <5% случаев миксоидной фибросаркомы соответственно. [62] [6] Инактивация гена-супрессора опухоли RB1 из-за его делеции или патологического подавления обнаруживается во всех случаях MPL. Неопластические клетки MPL также обычно имеют другие изменения в своих хромосомах. Они могут показывать аномальные приросты в некотором генетическом материале, обычно находящемся на хромосомах 1, 6, 7, 8, 19, 21 и/или X, и потери в генетическом материале, обычно находящемся на хромосомах 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и/или 22. Генетический материал, потерянный в полосе 14 на длинном плече хромосомы 13, включает не только ген RP1 , но и гены RCBTB2 , DLEU1 и ITM2B . Из-за его редкости и более позднего определения молекулярные характеристики и важность этих генетических аномалий еще не полностью определены. [56] Тем не менее, исследования показали, что потери в одном или нескольких генах RB1, RCBTB2, DLEU1 и ITM2B , но особенно в гене RP1 , могут быть связаны с развитием и/или прогрессированием MPL. [62]
Диагноз MPL зависит от клинической картины опухоли, гистопатологического сходства с миксоидной липосаркомой и, что наиболее важно, от отсутствия генов слияния FUS-DDIT3 sn EWSR1-DDIT3 в ее неопластических клетках. [62] [6]
Хотя пациентов с MPL лечили хирургической резекцией для удаления опухолей, [64] [65] [6] [66] обзор 2021 года показал, что не существует единых рекомендаций по стандарту лечения MPL в отношении режимов лучевой и химиотерапии (при использовании как отдельно, так и в сочетании с хирургическим вмешательством) для лечения этих опухолей. [6]
.JPG/1280px-Myxoid_liposarcoma_(06).JPG)
Медицинская ультрасонография и магнитно-резонансная томография (МРТ) липосарком полезны и часто необходимы для определения их степени, хирургической доступности и связи с любыми наблюдаемыми дисфункциями органов. Поскольку ультрасонография обычно неспособна отличить липосаркому от доброкачественной липомы, МРТ является первоначальным методом визуализации для предоставления доказательств относительно проведения этого различия. [67]
При миксоидной липосаркоме на изображениях МРТ, взвешенных по T1, наблюдается масса с низкой интенсивностью сигнала и очагами высокой интенсивности сигнала. На изображениях, взвешенных по T2, масса демонстрирует высокую интенсивность сигнала. Это связано с тем, что она содержит преимущественно мукоидное вещество (что объясняет низкую интенсивность сигнала на T1) и небольшое количество зрелого жира (что объясняет высокую интенсивность сигнала на T1). [68] Масса имеет четко определенную, дольчатую, многокамерную или овальную форму без инфильтрации в окружающие структуры. [68]
.jpg/1280px-Myxoid_liposarcoma_(01).jpg)
![Рис. 5 Ультразвуковое исследование липосаркомы с высокоэхогенными областями, отраженными от ее липоматозной матрицы, и низкоэхогенными областями, отраженными от ее нелипоматозных областей.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a9/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma.jpg)
![Рис. 6 Ультрасонография липосаркомы, имитирующей липому. Эта однородная высокоэхогенная масса имеет тот же вид, что и липома.[69]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg/1280px-Scrotal_ultrasonography_of_liposarcoma_mimicking_a_lipoma.jpg)