Липотоксичность — это метаболический синдром , который возникает в результате накопления липидных промежуточных продуктов в нежировой ткани , что приводит к клеточной дисфункции и смерти . Обычно поражаются почки , печень , сердце и скелетные мышцы . Считается, что липотоксичность играет роль в сердечной недостаточности , ожирении и диабете и, по оценкам, затрагивает приблизительно 25% взрослого населения Америки. [1]
В нормальных клеточных операциях существует баланс между производством липидов и их окислением или транспортировкой. В липотоксичных клетках существует дисбаланс между количеством произведенных липидов и количеством использованных. При входе в клетку жирные кислоты могут быть преобразованы в различные типы липидов для хранения. Триацилглицерол состоит из трех жирных кислот, связанных с молекулой глицерина , и считается наиболее нейтральным и безвредным типом внутриклеточного хранения липидов. Альтернативно, жирные кислоты могут быть преобразованы в липидные промежуточные продукты, такие как диацилглицерол , церамиды и жирные ацил-КоА. Эти липидные промежуточные продукты могут нарушать клеточную функцию, что называется липотоксичностью. [2]
Адипоциты , клетки, которые обычно функционируют как липидные хранилища организма, хорошо оснащены для обработки избыточных липидов. Тем не менее, слишком большой избыток перегрузит эти клетки и вызовет перелив в нежировые клетки, которые не имеют необходимого места для хранения. Когда емкость хранения нежировых клеток превышена, возникает клеточная дисфункция и/или смерть. Механизм, посредством которого липотоксичность вызывает смерть и дисфункцию, не совсем понятен. Причина апоптоза и степень клеточной дисфункции связаны с типом пораженной клетки, а также с типом и количеством избыточных липидов. [3] Исследователи из Кембриджа выдвинули теорию, связывающую развитие липотоксичности с нарушением гомеостаза глицерофосфолипидов/сфинголипидов мембран и связанных с ними сигнальных событий. [4]
В настоящее время не существует общепринятой теории, объясняющей, почему некоторые люди страдают липотоксичностью. Продолжаются исследования генетической причины, но ни один отдельный ген не был назван в качестве причинного агента. Причинная роль ожирения в липотоксичности является спорной. Некоторые исследователи утверждают, что ожирение оказывает защитное действие против липотоксичности, поскольку оно приводит к образованию дополнительной жировой ткани, в которой могут храниться избытки липидов. Другие утверждают, что ожирение является фактором риска липотоксичности. Обе стороны признают, что диеты с высоким содержанием жиров повышают риск развития липотоксичных клеток у пациентов. Люди с большим количеством липотоксичных клеток обычно испытывают как лептиновую , так и инсулиновую резистентность . Однако причинный механизм для этой корреляции не был найден. [5]
Почечная липотоксичность возникает, когда избыточные длинноцепочечные неэстерифицированные жирные кислоты хранятся в почках и клетках проксимальных канальцев . Считается, что эти жирные кислоты доставляются в почки через сывороточный альбумин . Это состояние приводит к тубулоинтерстициальному воспалению и фиброзу в легких случаях, а также к почечной недостаточности и смерти в тяжелых случаях. В настоящее время принятыми методами лечения липотоксичности в почечных клетках являются терапия фибратами и интенсивная инсулинотерапия . [6]
Избыток свободных жирных кислот в клетках печени играет роль в неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В печени именно тип жирной кислоты, а не ее количество, определяет степень липотоксического эффекта. В гепатоцитах соотношение мононенасыщенных жирных кислот и насыщенных жирных кислот приводит к апоптозу и повреждению печени. Существует несколько потенциальных механизмов, посредством которых избыток жирных кислот может вызывать гибель и повреждение клеток. Они могут активировать рецепторы смерти , стимулировать апоптотические пути или инициировать реакцию клеточного стресса в эндоплазматическом ретикулуме . Было показано, что эти липотоксические эффекты предотвращаются наличием избытка триглицеридов в гепатоцитах. [7]
Липотоксичность в сердечной ткани объясняется избытком насыщенных жирных кислот. Предполагается, что последующий апоптоз вызван развернутым ответом белка в эндоплазматическом ретикулуме. Исследователи работают над методами лечения, которые увеличат окисление этих жирных кислот в сердце, чтобы предотвратить липотоксические эффекты. [8]
Липотоксичность влияет на поджелудочную железу, когда избыток свободных жирных кислот обнаруживается в бета-клетках , вызывая их дисфункцию и смерть. Эффекты липотоксичности лечатся лептиновой терапией и инсулиновыми сенсибилизаторами. [9]
Скелетные мышцы отвечают более чем за 80 процентов постпрандиального поглощения глюкозы во всем организме и, следовательно, играют важную роль в гомеостазе глюкозы. Уровни липидов скелетных мышц — интрамиоцеллюлярные липиды (IMCL) — отрицательно коррелируют с чувствительностью к инсулину у малоподвижной популяции и, следовательно, считаются предикторами резистентности к инсулину и причиной резистентности к инсулину, связанной с ожирением. Однако у выносливых спортсменов также высокие уровни IMCL, несмотря на высокую чувствительность к инсулину, что указывает на то, что не уровень накопления IMCL как таковой, а скорее характеристики этого интрамиоцеллюлярного жира определяют, оказывает ли он отрицательное влияние на сигнализацию инсулина. [2] Интрамиоцеллюлярные липиды в основном хранятся в липидных каплях , органеллах для хранения жира. Недавние исследования показывают, что создание внутримиоцеллюлярной емкости хранения нейтральных липидов, например, путем увеличения обилия белков оболочки липидных капель [2] [10], защищает от резистентности к инсулину, связанной с ожирением, в скелетных мышцах.
Методы профилактики и лечения липотоксичности делятся на три основные группы.
Первая стратегия фокусируется на снижении содержания липидов в нежировых тканях. Это может быть достигнуто либо путем увеличения окисления липидов, либо путем увеличения их секреции и транспорта. Текущие методы лечения включают в себя экстремальную потерю веса и лечение лептином. [11]
Другая стратегия фокусируется на отводе избыточных липидов от нежировых тканей к жировым тканям. Это достигается с помощью тиазолидиндионов , группы лекарств, которые активируют ядерные рецепторные белки, ответственные за липидный метаболизм. [12]
Последняя стратегия фокусируется на ингибировании апоптотических путей и сигнальных каскадов. Это достигается с помощью препаратов, которые ингибируют выработку определенных химических веществ, необходимых для функционирования путей. Хотя это может оказаться наиболее эффективной защитой от гибели клеток, это также потребует наибольших исследований и разработок из-за специфичности, требуемой от лекарств. [3]
Липоцелуйность относится к полезным эффектам липидов в клетке или ткани, в первую очередь к липидно-опосредованным событиям передачи сигнала , которые могут происходить даже в условиях избытка жирных кислот . Термин был придуман как антоним липотоксичности. [13]