stringtranslate.com

Макроцикл

Эритромицин , макролидный антибиотик, является одним из многих макроциклов, встречающихся в природе. [1]

Макроциклы часто описываются как молекулы и ионы, содержащие кольцо из двенадцати или более атомов. Классические примеры включают краун-эфиры , каликсарены , порфирины и циклодекстрины . Макроциклы описывают большую, зрелую область химии. [2]

Определение ИЮПАК

Макроцикл : Циклическая макромолекула или макромолекулярная циклическая часть макромолекулы. Примечание 1: Циклическая макромолекула не имеет концевых групп, но тем не менее может рассматриваться как цепь.

Примечание 2: В литературе термин макроцикл иногда используется для молекул с низкой относительной молекулярной массой, которые не считаются макромолекулами. [3]

Синтез

Образование макроциклов путем замыкания кольца называется макроциклизацией . [4] Сообщалось о пионерской работе по исследованию терпеноидных макроциклов. [5] Основная проблема макроциклизации заключается в том, что реакции замыкания кольца не способствуют образованию больших колец. Вместо этого, как правило, образуются малые кольца или полимеры. Эту кинетическую проблему можно решить, используя реакции с высоким разбавлением , в которых внутримолекулярные процессы благоприятны по сравнению с полимеризациями. [6]

Некоторые макроциклизации предпочтительны при использовании шаблонных реакций . Шаблоны — это ионы, молекулы, поверхности и т. д., которые связывают и предварительно организуют соединения, направляя их к образованию определенного размера кольца. [7] Краун -эфиры часто образуются в присутствии катиона щелочного металла, который организует конденсирующиеся компоненты путем комплексообразования. [8] Иллюстративная макроциклизация — это синтез (−)- мускона из (+)- цитронеллаля . 15-членное кольцо образуется путем замыкающего кольца метатезиса . [9]

Синтез мускона посредством RCM
Синтез мускона посредством RCM
Уропорфириноген III , биосинтетический предшественник порфиринов. [10]

Стереоконтроль

В стереохимии макроциклический стереоконтроль относится к направленному результату данной межмолекулярной или внутримолекулярной химической реакции, который регулируется конформационным предпочтением макроцикла.

Стереоконтроль для циклогексановых колец хорошо известен в органической химии, в значительной степени из-за аксиального/экваториального преимущественного расположения заместителей на кольце. Макроциклический стереоконтроль моделирует замещение и реакции средних и больших колец в органической химии , при этом удаленные стереогенные элементы обеспечивают достаточное конформационное влияние, чтобы направлять результат реакции.

Ранние предположения относительно макроциклов в синтетической химии считали их слишком гибкими, чтобы обеспечить какую-либо степень стереохимического или региохимического контроля в реакции. Эксперименты У. Кларка Стилла в конце 1970-х и 1980-х годов поставили под сомнение это предположение, [11] в то время как несколько других нашли кристаллографические данные [12] и данные ЯМР [13] , которые предполагали, что макроциклические кольца не были гибкими, конформационно плохо определенными видами, как предполагали многие.

Степень, в которой макроциклическое кольцо является либо жестким, либо гибким, в значительной степени зависит от замещения кольца и общего размера. [14] [15] Примечательно, что даже небольшие конформационные предпочтения, такие как те, которые предусмотрены в гибких макроциклах, могут существенно влиять на основное состояние данной реакции, обеспечивая стереоконтроль, такой как в синтезе мияколида. [16] Компьютерное моделирование может предсказывать конформации средних колец с разумной точностью, как Стилл использовал расчеты моделирования молекулярной механики для предсказания конформаций колец с целью определения потенциальной реакционной способности и стереохимических результатов. [11]

Классы реакций, используемых в синтезе природных продуктов в рамках модели макроциклического стереоконтроля для получения желаемой стереохимии, включают: гидрогенизации, такие как в неопелтолиде [17] и (±)-метинолиде, [18] эпоксидации, такие как в (±)-перипланоне B [19] и иономицине A, [20] гидроборации, такие как в 9-дигидроэритронолиде B, [21] енолятные алкилирования, такие как в (±)-3-дезоксирозаранолиде, [22] дигидроксилирования, такие как в кладиелл-11-ен-3,6,7-триоле, [23] и восстановления, такие как в эуканнабинолиде. [24]

Конформационные предпочтения

Макроциклы могут иметь доступ к ряду стабильных конформаций, с предпочтением находиться в тех, которые минимизируют количество трансаннулярных не связанных взаимодействий внутри кольца. [15] Средние кольца (8-11 атомов) являются наиболее напряженными с энергией деформации 9-13 (ккал/моль); анализ факторов, важных при рассмотрении более крупных макроциклических конформаций, таким образом, может быть смоделирован путем рассмотрения конформаций средних колец. [25] [ нужна страница ] Конформационный анализ нечетно-членных колец предполагает, что они имеют тенденцию находиться в менее симметричных формах с меньшими различиями в энергии между стабильными конформациями. [26]

Циклооктан

Конформационный анализ средних колец начинается с изучения циклооктана . Спектроскопические методы определили, что циклооктан обладает тремя основными конформациями: кресло-лодка, кресло-кресло и лодка-лодка. Циклооктан предпочитает находиться в конформации кресло-лодка, минимизируя количество затмевающих этановых взаимодействий (показано синим цветом), а также торсионную деформацию. [27] Конформация кресло-кресло является второй по распространенности конформацией при комнатной температуре, с наблюдаемым соотношением 96:4 кресло-лодка:кресло-кресло. [11]

Позиционные предпочтения замещения в конформере основного состояния метилциклооктана можно аппроксимировать с использованием параметров, аналогичных параметрам для меньших колец. В целом, заместители демонстрируют предпочтения для экваториального размещения, за исключением структуры с самой низкой энергией (псевдо-значение A -0,3 ккал/моль на рисунке ниже), в которой аксиальное замещение является предпочтительным. «Псевдо-значение A» лучше всего рассматривать как приблизительную разницу энергий между размещением метильного заместителя в экваториальном или аксиальном положениях. Наиболее энергетически невыгодное взаимодействие включает аксиальное замещение в вершине лодочной части кольца (6,1 ккал/моль).

Эти энергетические различия могут помочь рационализировать самые низкоэнергетические конформации 8-атомных кольцевых структур, содержащих центр sp 2. В этих структурах кресло-лодка является моделью основного состояния, при этом замещение заставляет структуру принимать такую ​​конформацию, что несвязанные взаимодействия минимизируются по сравнению с родительской структурой. [28] Из рисунка циклооктена ниже можно заметить, что одна грань более открыта, чем другая, что предвещает обсуждение привилегированных углов атаки (см. периферическую атаку).

Рентгеноструктурный анализ функционализированных циклооктанов предоставил доказательства конформационных предпочтений в этих средних кольцах. Важно, что рассчитанные модели соответствовали полученным рентгеновским данным, указывая на то, что вычислительное моделирование этих систем в некоторых случаях может довольно точно предсказывать конформации. Повышенный sp 2 характер циклопропановых колец благоприятствует их размещению подобным образом, так что они ослабляют несвязанные взаимодействия. [29]

Циклодекан

Подобно циклооктану, циклодекановое кольцо демонстрирует несколько конформаций с двумя конформациями с более низкой энергией. Конформация лодка-кресло-лодка энергетически минимизирована, в то время как конформация кресло-кресло-кресло имеет значительные затмевающие взаимодействия.

Эти конформационные предпочтения основного состояния являются полезными аналогами более высокофункционализированных макроциклических кольцевых систем, где локальные эффекты все еще могут регулироваться в первом приближении конформациями с минимизацией энергии, даже если больший размер кольца обеспечивает большую конформационную гибкость всей структуры. Например, в метилциклодекане можно ожидать, что кольцо примет минимизированную конформацию лодка-кресло-лодка. На рисунке ниже показан энергетический штраф между размещением метильной группы в определенных местах в структуре лодка-кресло-лодка. В отличие от канонических малых кольцевых систем, циклодекановая система с метильной группой, размещенной в «углах» структуры, не проявляет предпочтения к аксиальному или экваториальному расположению из-за наличия неизбежного взаимодействия гош-бутана в обеих конформациях. Значительно более интенсивные взаимодействия развиваются, когда метильная группа размещается в аксиальном положении в других местах в конформации лодка-кресло-лодка. [11]

Более крупные кольцевые системы

Аналогичные принципы управляют конформациями с самой низкой энергией более крупных кольцевых систем. Наряду с принципами ациклического стереоконтроля, изложенными ниже, тонкие взаимодействия между удаленными заместителями в больших кольцах, аналогичные тем, которые наблюдаются для 8-10-членных колец, могут влиять на конформационные предпочтения молекулы. В сочетании с эффектами удаленных заместителей локальные ациклические взаимодействия также могут играть важную роль в определении результата макроциклических реакций. [30] Конформационная гибкость более крупных колец потенциально допускает сочетание ациклического и макроциклического стереоконтроля для прямых реакций. [30]

Реакционная способность и конформационные предпочтения

Стереохимический результат данной реакции на макроцикле, способном принимать несколько конформаций, можно смоделировать с помощью сценария Кертина-Хэммета. На диаграмме ниже две конформации основного состояния существуют в равновесии с некоторой разницей в их энергиях основного состояния. Конформация B имеет более низкую энергию, чем конформация A, и, хотя она обладает аналогичным энергетическим барьером для своего переходного состояния в гипотетической реакции, таким образом, образующийся продукт в основном является продуктом B (PB), возникающим из конформации B через переходное состояние B (TS B). Присущее кольцу предпочтение существовать в одной конформации по сравнению с другой предоставляет инструмент для стереоселективного управления реакциями путем смещения кольца в заданную конфигурацию в основном состоянии. Различия в энергии, ΔΔG ‡ и ΔG 0 , являются существенными соображениями в этом сценарии. Предпочтение одной конформации по сравнению с другой можно охарактеризовать с помощью ΔG 0 , разницы в свободной энергии, которую на некотором уровне можно оценить с помощью конформационного анализа. Разница свободной энергии между двумя переходными состояниями каждой конформации на ее пути к образованию продукта определяется как ΔΔG ‡ . Значение ΔG 0 не только между одной, но и многими доступными конформациями является основным энергетическим импульсом для реакций, происходящих из наиболее стабильной конформации основного состояния, и является сутью модели периферической атаки, описанной ниже. [31]

Модель периферийной атаки

Макроциклические кольца, содержащие sp 2 -центры, демонстрируют конформационное предпочтение для sp 2 -центров, чтобы избежать трансаннулярных несвязанных взаимодействий путем ориентации перпендикулярно плоскости кольца. Кларк У. Стилл предположил, что конформации основного состояния макроциклических колец, содержащие минимизированную по энергии ориентацию sp 2 -центра, отображают одну грань олефина наружу от кольца. [11] [19] [22] Таким образом, добавление реагентов снаружи олефиновой грани и кольца (периферическая атака) является предпочтительным, в то время как атака через кольцо на внутреннюю диастереогрань нежелательна. Конформации основного состояния определяют открытую грань реакционного участка макроцикла, поэтому необходимо учитывать как локальные, так и удаленные элементы стереоконтроля. Модель периферической атаки хорошо подходит для нескольких классов макроциклов, хотя и основана на предположении, что геометрии основного состояния остаются невозмущенными в соответствующем переходном состоянии реакции.

Ранние исследования макроциклического стереоконтроля изучали алкилирование 8-членных циклических кетонов с различным замещением. [11] В приведенном ниже примере алкилирование 2-метилциклооктанона произошло с получением преимущественно транс-продукта. Исходя из самой низкоэнергетической конформации 2-метилциклооктанона, периферическая атака наблюдается из любой из низкоэнергетических (энергетическая разница 0,5 (ккал/моль)) енолятных конформаций, что приводит к транс-продукту из любой из двух изображенных конформаций переходного состояния. [32]

В отличие от случая циклооктанона, алкилирование 2-циклодеканоновых колец не проявляет значительной диастереоселективности. [11]

Однако 10-членные циклические лактоны демонстрируют значительную диастереоселективность. [11] Близость метильной группы к эфирной связи напрямую коррелировала с диастереомерным соотношением продуктов реакции, причем размещение в положении 9 (ниже) давало самую высокую селективность. Напротив, когда метильная группа была помещена в положение 7, была получена смесь диастереомеров 1:1. Размещение метильной группы в положении 9 в аксиальном положении дает наиболее стабильную конформацию основного состояния 10-членного кольца, приводящую к высокой диастереоселективности.

Сопряженное присоединение к E-енону ниже также следует ожидаемой модели периферической атаки, чтобы дать преимущественно транс-продукт. [32] Высокая селективность в этом присоединении может быть отнесена к размещению центров sp 2 таким образом, что трансаннулярные несвязанные взаимодействия минимизируются, а также помещает метильную замену в более энергетически выгодное положение для циклодекановых колец. Эта конформация основного состояния сильно смещает сопряженное присоединение к менее затрудненной диастереограни.

Подобно межмолекулярным реакциям, внутримолекулярные реакции могут демонстрировать значительную стереоселективность из конформации основного состояния молекулы. Во внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, изображенной ниже, конформация с самой низкой энергией дает наблюдаемый продукт. [33] Структура, минимизирующая отталкивающие стерические взаимодействия, обеспечивает наблюдаемый продукт, имея самый низкий барьер для переходного состояния для реакции. Хотя внешняя атака реагента не происходит, эту реакцию можно рассматривать аналогично тем, которые моделируются с периферической атакой; конформация с самой низкой энергией наиболее вероятно прореагирует для данной реакции.

Конформации макроциклов с самой низкой энергией также влияют на внутримолекулярные реакции, включающие образование трансаннулярных связей. В последовательности внутримолекулярного присоединения Михаэля ниже конформация основного состояния минимизирует трансаннулярные взаимодействия, помещая центры sp2 в соответствующие вершины, одновременно минимизируя диаксиальные взаимодействия. [34]

Выдающиеся примеры в синтезе

Эти принципы были применены в нескольких природных продуктах-мишенях, содержащих средние и большие кольца. Синтезы кладиелл-11-ен-3,6,7-триола, [23] (±)-перипланона B, [19] эуканнабинолида, [24] и неопелтолида [17] являются значимыми в использовании макроциклического стереоконтроля на пути к получению желаемых структурных мишеней.

Кладиелл-11-ен-3,6,7-триол

Семейство кладиеллинов морских природных продуктов обладает интересной молекулярной архитектурой, как правило, содержащей 9-членное кольцо среднего размера. Синтез (−)-кладиелла-6,11-диен-3-ола позволил получить доступ к множеству других членов семейства кладиеллинов. В частности, преобразование в кладиелла-11-ен-3,6,7-триол использует макроциклический стереоконтроль при дигидроксилировании тризамещенного олефина. Ниже показан синтетический этап, контролируемый конформацией основного состояния макроцикла, что позволяет проводить стереоселективное дигидроксилирование без использования асимметричного реагента. Этот пример контролируемого субстратом присоединения является примером модели периферической атаки, в которой два центра на молекуле добавляются по два одновременно согласованным образом.

(±)-Перипланон B

Синтез (±)-перипланона B является ярким примером макроциклического стереоконтроля. [19] Перипланон B является половым феромоном самки американского таракана и был целью нескольких попыток синтеза. Примечательно, что две реакции на макроциклическом предшественнике (±)-перипланона B были направлены с использованием только конформационных предпочтений основного состояния и модели периферической атаки. Реагируя из наиболее стабильной конформации лодка-кресло-лодка, асимметричное эпоксидирование цис-внутреннего олефина может быть достигнуто без использования метода эпоксидирования, контролируемого реагентом, или направленного эпоксидирования с аллиловым спиртом.

Было достигнуто эпоксидирование кетона, которое можно смоделировать путем периферической атаки илида серы на карбонильную группу в реакции Джонсона-Кори-Чайковского с получением защищенной формы (±)-перипланона B. Снятие защиты со спирта с последующим окислением дало желаемый природный продукт.

Эуканнабинолид

В синтезе цитотоксического гермакранолида сесквитерпена эуканнабинолида Стилл демонстрирует применение модели периферической атаки к восстановлению кетона для установки нового стереоцентра с использованием NaBH 4. Примечательно, что синтез эуканнабинолида основывался на использовании вычислительного моделирования молекулярной механики (MM2) для прогнозирования конформации макроцикла с наименьшей энергией для проектирования стереохимических реакций, контролируемых субстратом.

Неопелтолид

Неопелтолид был первоначально выделен из губок вблизи побережья Ямайки и проявляет наномолярную цитотоксическую активность против нескольких линий раковых клеток. Синтез макроциклического ядра неопелтолида демонстрирует гидрирование, контролируемое конформацией основного состояния макроцикла.

Возникновение и применение

Одним из важных применений являются многие макроциклические антибиотики, макролиды , например, кларитромицин . Многие металлокофакторы связаны с макроциклическими лигандами, включающими порфирины , коррины и хлорины . Эти кольца возникают в результате многоступенчатых биосинтетических процессов, которые также включают макроциклы.

Макроциклы часто связывают ионы и облегчают транспорт ионов через гидрофобные мембраны и растворители. Макроцикл обволакивает ион гидрофобной оболочкой, что облегчает свойства фазового переноса . [35]

Калиевый (K + ) комплекс макроцикла 18-краун-6 .

Макроциклы часто являются биоактивными и могут быть полезны для доставки лекарств. [36] [37]

Подразделения

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Гамильтон-Миллер, Дж. М. (1973). «Химия и биология полиеновых макролидных антибиотиков». Бактериологические обзоры . 37 (2): 166–196. doi : 10.1128/br.37.2.166-196.1973. PMC  413810. PMID  4578757.
  2. ^ Чжичан Лю; Шива Кришна Мохан Наллурья; Дж. Фрейзер Стоддарт (2017). «Обзор макроциклической химии: от гибких краун-эфиров до жестких циклофанов». Chemical Society Reviews . 46 (9): 2459–2478. doi :10.1039/c7cs00185a. PMID  28462968.
  3. ^ RG Jones; J. Kahovec; R. Stepto; ES Wilks; M. Hess; T. Kitayama; WV Metanomski (2008). IUPAC. Сборник терминологии и номенклатуры полимеров, Рекомендации IUPAC 2008 («Фиолетовая книга») (PDF) . RSC Publishing, Кембридж, Великобритания.
  4. ^ Франсуа Дидерих; Питер Дж. Стэнг; Рик Р. Тыквински, ред. (2008). Современная супрамолекулярная химия: стратегии синтеза макроциклов . Wiley-VCH. doi :10.1002/9783527621484. ISBN 9783527621484.
  5. ^ H. Höcker (2009). «Циклические и макроциклические органические соединения – личный обзор в честь профессора Леопольда Ружички». Циклические и макроциклические органические соединения, Kem. Ind . 58 : 73–80.
  6. ^ Висенте Марти-Сентеллес; Мритуанджай Д. Пандей; М. Изабель Бургете; Сантьяго В. Луис (2015). «Реакции макроциклизации: важность конформационной, конфигурационной и шаблонно-индуцированной преорганизации». Chem. Rev. 115 ( 16): 8736–8834. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00056 . hdl : 10234/154905 . PMID  26248133.
  7. ^ Gerbeleu, Nicolai V.; Arion, Vladimir B.; Burgess, John (2007). Nicolai V. Gerbeleu; Vladimir B. Arion; John Burgess (ред.). Шаблонный синтез макроциклических соединений . Wiley-VCH. doi :10.1002/9783527613809. ISBN 9783527613809.
  8. ^ Педерсен, Чарльз Дж. (1988). «Макроциклические полиэфиры: дибензо-18-краун-6 полиэфир и дициклогексил-18-краун-6 полиэфир». Органические синтезы; Собрание томов , т. 6, стр. 395.
  9. ^ Камат, вице-президент; Хагивара, Х.; Кацуми, Т.; Хоши, Т.; Сузуки, Т.; Андо, М. (2000). «Направленный метатезисом замыкания кольца синтез (R)-(-)-мускона из (+)-цитронеллаля». Тетраэдр . 56 (26): 4397–4403. дои : 10.1016/S0040-4020(00)00333-1.
  10. ^ Пол Р. Ортис де Монтеллано (2008). «Гемы в биологии». Энциклопедия химической биологии Wiley . Джон Уайли и сыновья. стр. 1–10. дои : 10.1002/9780470048672.wecb221. ISBN 978-0470048672.
  11. ^ abcdefgh Стилл, WC; Галинкер, И. Тетраэдр 1981 , 37 , 3981-3996.
  12. ^ JD Dunitz. Перспективы структурной химии (под редакцией JD Dunitz и JA Ibers), т. 2, стр. l-70; Wiley, Нью-Йорк (1968)
  13. ^ Анет, ФАЛ; Деген, П.Дж.; Явари. IJ Org. хим. 1978 , 43 , 3021-3023.
  14. ^ Казарини, Д.; Лунацци, Л.; Маццанти, А. Эур. Дж. Орг. хим. 2010 , 2035-2056.
  15. ^ ab Каменик, Анна С.; Лессель, Ута; Фукс, Джулиан Э.; Фокс, Томас; Лидл, Клаус Р. (2018). «Пептидные макроциклы — конформационная выборка и термодинамическая характеристика». Журнал химической информации и моделирования . 58 (5): 982–992. doi :10.1021/acs.jcim.8b00097. PMC 5974701. PMID  29652495 . 
  16. ^ Эванс, ДА; Рипин, ДХБ; Холстед, ДП; Кампос, К.Р. J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121 , 6816-6826.
  17. ^ ab Tu, W.; Floreancig, PE Angew. Chem. Int. Ed. 2009 , 48 , 4567-4571.
  18. ^ Ведейс, Э.; Бьюкенен, Р. А.; Ватанабе, Й. Дж. Американское химическое общество 1989 , 111 , 8430-8438.
  19. ^ abcd Still, WC J. Am. Chem. Soc. 1979 , 101 , 2493-2495.
  20. ^ Эванс, ДА; Ратц, АМ; Хафф, BE; и Шеппард, GS J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117 , 3448-3467.
  21. ^ Мулцер, Дж.; Кирштейн, HM; Бушманн, Дж.; Леманн, К.; Люгер, P.J. Am. хим. Соц. 1991 , 113 , 910-923.
  22. ^ ab Still, WC; Novack, VJ J. Am. Chem. Soc. 1984 , 106 , 1148-1149.
  23. ^ ab Ким, Х.; Ли, Х.; Ким, Дж.; Ким, С.; Ким, Д. Дж. Американское химическое общество 2006 , 128 , 15851-15855.
  24. ^ ab Still, WC; Murata, S.; Revial, G.; Yoshihara, K. J. Am. Chem. Soc. 1983 , 105 , 625-627.
  25. ^ Элиель, Э.Л., Вилен, С.Х. и Мандер, Л.С. ( 1994 ) Стереохимия органических соединений, John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк. [ нужна страница ]
  26. ^ Анет, ФАЛ; Сен-Жак, М.; Хенрикс, премьер-министр; Ченг, АК; Крейн, Дж.; Вонг, Л. Тетраэдр 1974 , 30 , 1629–1637.
  27. ^ Петасис, Н.А.; Патане, М.А. Тетраэдр 1992 , 48 , 5757-5821.
  28. ^ Павар, DM; Муди, Э.М.; Ноэ, EA J. Org. хим. 1999 , 64 , 4586-4589.
  29. ^ Шрайбер, С.Л.; Смит, Д.Б.; Шульте, Г. J. Org. Chem. 1989 , 54 , 5994-5996.
  30. ^ ab Deslongchamps, P. Pure Appl. Chem. 1992 , 64 , 1831-1847.
  31. ^ Симан, JI Chem. Ред. 1983 , 83 , 83-134.
  32. ^ ab «Классика стереоселективного синтеза». Каррейра, Эрик М.; Кваерно, Лисбет. Вайнхайм: Wiley-VCH, 2009 . стр. 1–16.
  33. ^ Deslongchamps, P. J. Am. Chem. Soc. 2008 , 130 , 13989-13995.
  34. ^ Ширер, Дж. Р.; Лоуренс, Дж. Ф.; Ванг, Дж. К.; Эванс, Д. А. J. ​​Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 8968-8969.
  35. ^ Чой, Киханг; Гамильтон, Эндрю Д. (2003). «Макроциклические анионные рецепторы, основанные на направленных водородных связях». Coordination Chemistry Reviews . 240 (1–2): 101–110. doi :10.1016/s0010-8545(02)00305-3.
  36. ^ Эрмерт, Филипп (2017-10-25). «Дизайн, свойства и недавнее применение макроциклов в медицинской химии». Международный журнал химии CHIMIA . 71 (10): 678–702. doi : 10.2533/chimia.2017.678 . PMID  29070413.
  37. ^ Марсо, Эрик; Петерсон, Марк Л. (2011-04-14). «Макроциклы — великие циклы: применение, возможности и проблемы синтетических макроциклов в разработке лекарств». Журнал медицинской химии . 54 (7): 1961–2004. doi : 10.1021/jm1012374. ISSN  0022-2623. PMID  21381769.

Дальнейшее чтение