Тиоредоксин (TRX или TXN) — это класс небольших окислительно-восстановительных белков, которые, как известно, присутствуют во всех организмах . Он играет роль во многих важных биологических процессах , включая окислительно-восстановительную сигнализацию. У людей тиоредоксины кодируются генами TXN и TXN2 . [5] [6] Мутация потери функции любого из двух человеческих генов тиоредоксина является летальной на стадии четырех клеток развивающегося эмбриона . Хотя это не полностью изучено, тиоредоксин связан с медициной через их реакцию на активные формы кислорода (ROS). У растений тиоредоксины регулируют спектр критических функций, начиная от фотосинтеза и заканчивая ростом, цветением и развитием и прорастанием семян. Тиоредоксины играют роль в межклеточной коммуникации . [7]
Происшествие
Они обнаружены почти во всех известных организмах и необходимы для жизни млекопитающих . [8] [9]
Функция
Основная функция тиоредоксина (Trx) — восстановление окисленных остатков цистеина и расщепление дисульфидных связей. [10] Было идентифицировано множество субстратов in vitro для тиоредоксина, включая рибонуклеазу , хориогонадотропины, факторы свертывания крови, глюкокортикоидный рецептор и инсулин. Восстановление инсулина классически используется в качестве теста активности. [11] Тиоредоксины поддерживаются в восстановленном состоянии флавоферментом тиоредоксинредуктазой в НАДФН-зависимой реакции. [12] Тиоредоксины действуют как доноры электронов для пероксидаз и рибонуклеотидредуктазы . [13] Родственные глутаредоксины разделяют многие функции тиоредоксинов, но восстанавливаются глутатионом, а не специфической редуктазой.
Структура и механизм
Тиоредоксин — это оксидоредуктазный белок массой 12 кДа. Тиоредоксиновые белки также имеют характерную третичную структуру, называемую тиоредоксиновой складкой . Активный центр содержит дитиолы в мотиве CXXC . Эти два цистеина являются ключом к способности тиоредоксина восстанавливать другие белки.
Для Trx1 этот процесс начинается с атаки Cys32, одного из остатков, сохраненных в мотиве тиоредоксина CXXC, на окисленную группу субстрата. [14] Почти сразу после этого события Cys35, другой сохраненный остаток Cys в Trx1, образует дисульфидную связь с Cys32, тем самым передавая 2 электрона субстрату, который теперь находится в восстановленной форме. Окисленный Trx1 затем восстанавливается тиоредоксинредуктазой, которая, в свою очередь, восстанавливается НАДФН , как описано выше. [14]
Trx1 может регулировать неокислительно-восстановительные посттрансляционные модификации. [15] У мышей с кардиоспецифической сверхэкспрессией Trx1 исследование протеомики показало, что SET и домен MYND-содержащий белок 1 (SMYD1), лизинметилтрансфераза, высоко экспрессируемая в сердечной и других мышечных тканях, также активируется. Это говорит о том, что Trx1 может также играть роль в метилировании белка посредством регуляции экспрессии SMYD1, которая не зависит от его оксидоредуктазной активности. [15]
Растения имеют необычайно сложный набор Trx, состоящий из шести четко определенных типов (Trx f, m, x, y, h и o), которые находятся в различных клеточных отсеках и функционируют в ряде процессов. Тиоредоксиновые белки перемещаются от клетки к клетке , представляя собой новую форму клеточной коммуникации в растениях. [7]
NF-κB – Trx1 способствует связыванию этого фактора транскрипции с ДНК, уменьшая дисульфидную связь в NF-κB. [23]
AP1 через Ref1 – Trx1 косвенно увеличивает активность связывания ДНК активатора белка 1 (AP1) путем снижения фермента репарации ДНК редокс-фактора 1 (Ref-1), что в свою очередь снижает AP1 в примере каскада регуляции редокс. [24]
AMPK – Функция AMPK в кардиомиоцитах сохраняется во время окислительного стресса благодаря взаимодействию между AMPK и Trx1. Образуя дисульфидный мостик между двумя белками, Trx1 предотвращает образование и агрегацию окисленной AMPK, тем самым позволяя AMPK нормально функционировать и участвовать в сигнальных каскадах . [25]
Влияние на гипертрофию сердца
Было показано, что Trx1 подавляет сердечную гипертрофию , утолщение стенок нижних камер сердца, путем взаимодействия с несколькими различными мишенями. Trx1 повышает транскрипционную активность ядерных респираторных факторов 1 и 2 ( NRF1 и NRF2 ) и стимулирует экспрессию коактиватора рецептора γ, активируемого пролифераторами пероксисом , 1-α ( PGC-1α ). [26] [27] Кроме того, Trx1 восстанавливает два остатка цистеина в гистондеацетилазе 4 ( HDAC4 ), что позволяет HDAC4 импортироваться из цитозоля , где находится окисленная форма, [28] в ядро . [29] Попав в ядро, восстановленный HDAC4 подавляет активность факторов транскрипции, таких как NFAT, которые опосредуют сердечную гипертрофию. [14] Trx 1 также контролирует уровни микроРНК в сердце и, как было обнаружено, подавляет гипертрофию сердца путем повышения регуляции miR-98 / let-7 . [30] Trx1 может регулировать уровень экспрессии SMYD1, таким образом, может косвенно модулировать метилирование белка с целью защиты сердца. [15]
Тиоредоксин в уходе за кожей
Тиоредоксин используется в средствах по уходу за кожей в качестве антиоксиданта в сочетании с глутаредоксином и глутатионом. [ необходима цитата ]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000136810 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028367 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (октябрь 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого тиоредоксина». Журнал биологической химии . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID 3170595.
^ "Ген Энтреза: TXN2 тиоредоксин 2".
^ ab Meng L, Wong JH, Feldman LJ, Lemaux PG, Buchanan BB (февраль 2010 г.). «Связанный с мембраной тиоредоксин, необходимый для роста растений, перемещается из клетки в клетку, что указывает на его роль в межклеточной коммуникации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (8): 3900–5. Bibcode : 2010PNAS..107.3900M. doi : 10.1073/pnas.0913759107 . PMC 2840455. PMID 20133584 .
^ Holmgren A (август 1989). "Системы тиоредоксин и глутаредоксин" (PDF) . Журнал биологической химии . 264 (24): 13963–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71625-6 . PMID 2668278. Архивировано из оригинала (PDF) 29-09-2007 . Получено 23-02-2007 .
^ Nordberg J, Arnér ES (декабрь 2001 г.). «Активные формы кислорода, антиоксиданты и система тиоредоксина млекопитающих». Free Radical Biology & Medicine . 31 (11): 1287–312. doi :10.1016/S0891-5849(01)00724-9. PMID 11728801.
^ Накамура Х., Накамура К., Йодои Дж. (1997-01-01). «Редокс-регуляция клеточной активации». Annual Review of Immunology . 15 (1): 351–69. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.351. PMID 9143692.
^ "Ген Энтреза: TXN тиоредоксин".
^ Mustacich D, Powis G (февраль 2000 г.). «Тиоредоксинредуктаза». The Biochemical Journal . 346 (1): 1–8. doi :10.1042/0264-6021:3460001. PMC 1220815. PMID 10657232 .
^ Arnér ES, Holmgren A (октябрь 2000 г.). «Физиологические функции тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы». European Journal of Biochemistry . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID 11012661.
^ abc Nagarajan N, Oka S, Sadoshima J (декабрь 2016 г.). «Модуляция сигнальных механизмов в сердце тиоредоксином 1». Free Radical Biology & Medicine . 109 : 125–131. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.020. PMC 5462876. PMID 27993729 .
^ abc Liu T, Wu C, Jain MR, Nagarajan N, Yan L, Dai H, Cui C, Baykal A, Pan S, Ago T, Sadoshima J, Li H (декабрь 2015 г.). "Главный редокс-регулятор Trx1 повышает уровень SMYD1 и модулирует метилирование лизина". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (12): 1816–1822. doi :10.1016/j.bbapap.2015.09.006. PMC 4721509. PMID 26410624 .
^ Liu Y, Min W (июнь 2002 г.). «Тиоредоксин способствует убиквитинированию и деградации ASK1, ингибируя апоптоз, опосредованный ASK1, независимо от окислительно-восстановительной активности». Circulation Research . 90 (12): 1259–66. doi : 10.1161/01.res.0000022160.64355.62 . PMID 12089063.
^ Morita K, Saitoh M, Tobiume K, Matsuura H, Enomoto S, Nishitoh H, Ichijo H (ноябрь 2001 г.). «Отрицательная обратная регуляция ASK1 протеинфосфатазой 5 (PP5) в ответ на окислительный стресс». The EMBO Journal . 20 (21): 6028–36. doi : 10.1093 /emboj/20.21.6028. PMC 125685. PMID 11689443.
^ Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, Sawada Y, Kawabata M, Miyazono K, Ichijo H (май 1998). «Тиоредоксин млекопитающих является прямым ингибитором киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK) 1». The EMBO Journal . 17 (9): 2596–606. doi : 10.1093/emboj/17.9.2596. PMC 1170601. PMID 9564042.
^ Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, Hashimoto S, Gon Y, Horie T, Yodoi J (июль 2002 г.). «C-пропептидная область человеческого коллагена pro alpha 1 типа 1 взаимодействует с тиоредоксином». Biochemical and Biophysical Research Communications . 295 (3): 663–7. doi :10.1016/s0006-291x(02)00727-1. PMID 12099690.
^ Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (январь 1999). «Прямая связь с тиоредоксином позволяет осуществлять окислительно-восстановительную регуляцию функции глюкокортикоидных рецепторов». Журнал биологической химии . 274 (5): 3182–8. doi : 10.1074/jbc.274.5.3182 . PMID 9915858.
^ Li X, Luo Y, Yu L, Lin Y, Luo D, Zhang H, He Y, Kim YO, Kim Y, Tang S, Min W (апрель 2008 г.). «SENP1 опосредует десумоилирование, вызванное TNF, и цитоплазматическую транслокацию HIPK1 для усиления апоптоза, зависящего от ASK1». Cell Death and Differentiation . 15 (4): 739–50. doi : 10.1038/sj.cdd.4402303 . PMID 18219322.
^ Nishiyama A, Matsui M, Iwata S, Hirota K, Masutani H, Nakamura H, Takagi Y, Sono H, Gon Y, Yodoi J (июль 1999). «Идентификация белка 1, связывающего тиоредоксин-2/витамин D(3), как отрицательного регулятора функции и экспрессии тиоредоксина». Журнал биологической химии . 274 (31): 21645–50. doi : 10.1074/jbc.274.31.21645 . PMID 10419473.
^ Matthews JR, Wakasugi N, Virelizier JL, Yodoi J, Hay RT (август 1992 г.). «Тиоредоксин регулирует активность связывания ДНК NF-kappa B путем восстановления дисульфидной связи с участием цистеина 62». Nucleic Acids Research . 20 (15): 3821–30. doi :10.1093/nar/20.15.3821. PMC 334054. PMID 1508666 .
^ Хирота К, Мацуи М, Ивата С, Нишияма А, Мори К, Йодои Дж (апрель 1997 г.). «Транскрипционная активность AP-1 регулируется прямой связью между тиоредоксином и Ref-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3633–8. Bibcode : 1997PNAS ...94.3633H. doi : 10.1073/pnas.94.8.3633 . PMC 20492. PMID 9108029.
^ Shao D, Oka S, Liu T, Zhai P, Ago T, Sciarretta S, Li H, Sadoshima J (февраль 2014 г.). «Редокс-зависимый механизм регуляции активации AMPK тиоредоксином 1 во время энергетического голодания». Клеточный метаболизм . 19 (2): 232–45. doi :10.1016/j.cmet.2013.12.013. PMC 3937768. PMID 24506865 .
^ Ago T, Yeh I, Yamamoto M, Schinke-Braun M, Brown JA, Tian B, Sadoshima J (2006). «Тиоредоксин 1 повышает регуляцию митохондриальных белков, связанных с окислительным фосфорилированием и циклом трикарбоновых кислот в сердце». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 8 (9–10): 1635–50. doi :10.1089/ars.2006.8.1635. PMID 16987018.
^ Yamamoto M, Yang G, Hong C, Liu J, Holle E, Yu X, Wagner T, Vatner SF, Sadoshima J (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование эндогенного тиоредоксина в сердце увеличивает окислительный стресс и сердечную гипертрофию». Журнал клинических исследований . 112 (9): 1395–406. doi :10.1172/JCI17700. PMC 228400. PMID 14597765 .
^ Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Park JY, Xie LH, Tian B, Sadoshima J (февраль 2013 г.). «Повышенный окислительный стресс в ядре, вызванный Nox4, опосредует окисление HDAC4 и гипертрофию сердца». Circulation Research . 112 (4): 651–63. doi :10.1161/CIRCRESAHA.112.279760. PMC 3574183. PMID 23271793 .
^ Ago T, Liu T, Zhai P, Chen W, Li H, Molkentin JD, Vatner SF, Sadoshima J (июнь 2008 г.). «Окислительно-зависимый путь регуляции HDAC класса II и гипертрофии сердца». Cell . 133 (6): 978–93. doi : 10.1016/j.cell.2008.04.041 . PMID 18555775. S2CID 2678474.
^ Yang Y, Ago T, Zhai P, Abdellatif M, Sadoshima J (февраль 2011 г.). «Тиоредоксин 1 отрицательно регулирует ангиотензин II-индуцированную гипертрофию сердца посредством повышения регуляции miR-98/let-7». Circulation Research . 108 (3): 305–13. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.228437. PMC 3249645 . PMID 21183740.
Дальнейшее чтение
Arnér ES, Holmgren A (октябрь 2000 г.). "Физиологические функции тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы". European Journal of Biochemistry . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID 11012661.
Nishinaka Y, Masutani H, Nakamura H, Yodoi J (2002). «Регуляторные роли тиоредоксина в клеточных реакциях, вызванных окислительным стрессом». Redox Report . 6 (5): 289–95. doi :10.1179/135100001101536427. PMID 11778846. S2CID 34079507.
Ago T, Sadoshima J (ноябрь 2006 г.). «Тиоредоксин и ремоделирование желудочков». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 41 (5): 762–73. doi :10.1016/j.yjmcc.2006.08.006. PMC 1852508. PMID 17007870 .
Tonissen KF, Wells JR (июнь 1991 г.). «Выделение и характеристика генов, кодирующих тиоредоксин человека». Gene . 102 (2): 221–8. doi :10.1016/0378-1119(91)90081-L. PMID 1874447.
Мартин Х, Дин М (февраль 1991). «Идентификация белка, родственного тиоредоксину, связанного с плазматическими мембранами». Biochemical and Biophysical Research Communications . 175 (1): 123–8. doi :10.1016/S0006-291X(05)81209-4. PMID 1998498.
Forman-Kay JD, Clore GM, Wingfield PT, Gronenborn AM (март 1991). "Высокоразрешающая трехмерная структура восстановленного рекомбинантного человеческого тиоредоксина в растворе". Биохимия . 30 (10): 2685–98. doi :10.1021/bi00224a017. PMID 2001356.
Jacquot JP, de Lamotte F, Fontecave M, Schürmann P, Decottignies P, Miginiac-Maslow M, Wollman E (декабрь 1990 г.). «Взаимосвязь реактивности человеческого тиоредоксина со структурой/функцией». Biochemical and Biophysical Research Communications . 173 (3): 1375–81. doi :10.1016/S0006-291X(05)80940-4. PMID 2176490.
Forman-Kay JD, Clore GM, Driscoll PC, Wingfield P, Richards FM, Gronenborn AM (август 1989). «Определение протонного ядерного магнитного резонанса и определение вторичной структуры рекомбинантного человеческого тиоредоксина». Биохимия . 28 (17): 7088–97. doi :10.1021/bi00443a045. PMID 2684271.
Tagaya Y, Maeda Y, Mitsui A, Kondo N, Matsui H, Hamuro J, Brown N, Arai K, Yokota T, Wakasugi H (март 1989). "ATL-производный фактор (ADF), индуктор рецептора IL-2/Tac, гомологичный тиоредоксину; возможное участие восстановления дитиола в индукции рецептора IL-2". The EMBO Journal . 8 (3): 757–64. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb03436.x. PMC 400872 . PMID 2785919.
Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (октябрь 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого тиоредоксина». Журнал биологической химии . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID 3170595.
Heppell-Parton A, Cahn A, Bench A, Lowe N, Lehrach H, Zehetner G, Rabbitts P (март 1995). "Тиоредоксин, медиатор ингибирования роста, отображается в 9q31". Genomics . 26 (2): 379–81. doi :10.1016/0888-7543(95)80223-9. PMID 7601465.
Qin J, Clore GM, Kennedy WM, Huth JR, Gronenborn AM (март 1995). "Структура раствора человеческого тиоредоксина в смешанном дисульфидном промежуточном комплексе с его целевым пептидом из фактора транскрипции NF kappa B". Структура . 3 (3): 289–97. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00159-9 . PMID 7788295.
Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (декабрь 1994 г.). «Создание банка человеческой полноразмерной ДНК». Gene . 150 (2): 243–50. doi :10.1016/0378-1119(94)90433-2. PMID 7821789.
Qin J, Clore GM, Gronenborn AM (июнь 1994). "Высокоразрешающие трехмерные структуры растворов окисленных и восстановленных состояний человеческого тиоредоксина". Structure . 2 (6): 503–22. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00051-4 . PMID 7922028.
Gasdaska PY, Oblong JE, Cotgreave IA, Powis G (август 1994 г.). «Предсказанная аминокислотная последовательность человеческого тиоредоксина идентична таковой аутокринного фактора роста человеческого взрослого фактора Т-клеток (ADF): мРНК тиоредоксина повышена в некоторых опухолях человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1218 (3): 292–6. doi :10.1016/0167-4781(94)90180-5. PMID 8049254.
Qin J, Clore GM, Kennedy WP, Kuszewski J, Gronenborn AM (май 1996). «Структура раствора человеческого тиоредоксина в комплексе с его мишенью из Ref-1 выявляет обращение пептидной цепи». Structure . 4 (5): 613–20. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00065-2 . PMID 8736558.
Weichsel A, Gasdaska JR, Powis G, Montfort WR (июнь 1996 г.). «Кристаллические структуры восстановленных, окисленных и мутировавших человеческих тиоредоксинов: доказательства регуляторного гомодимера». Structure . 4 (6): 735–51. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00079-2 . PMID 8805557.
Andersen JF, Sanders DA, Gasdaska JR, Weichsel A, Powis G, Montfort WR (ноябрь 1997 г.). "Гомодимеры тиоредоксина человека: регуляция pH, роль аспартата 60 и кристаллическая структура мутанта аспартата 60 --> аспарагина". Биохимия . 36 (46): 13979–88. doi :10.1021/bi971004s. PMID 9369469.
Maruyama T, Kitaoka Y, Sachi Y, Nakanoin K, Hirota K, Shiozawa T, Yoshimura Y, Fujii S, Yodoi J (ноябрь 1997 г.). «Экспрессия тиоредоксина в эндометрии человека во время менструального цикла». Molecular Human Reproduction . 3 (11): 989–93. doi : 10.1093/molehr/3.11.989 . PMID 9433926.
Sahlin L, Stjernholm Y, Holmgren A, Ekman G, Eriksson H (декабрь 1997 г.). «Экспрессия мРНК тиоредоксина увеличивается в шейке матки человека во время беременности». Molecular Human Reproduction . 3 (12): 1113–7. doi : 10.1093/molehr/3.12.1113 . PMID 9464857.
Maeda K, Hägglund P, Finnie C, Svensson B, Henriksen A (ноябрь 2006 г.). "Структурная основа распознавания целевого белка протеиндисульфидредуктазой тиоредоксином". Структура . 14 (11): 1701–10. doi : 10.1016/j.str.2006.09.012 . PMID 17098195.