stringtranslate.com

Тиоредоксин

Тиоредоксин (TRX или TXN) — это класс небольших окислительно-восстановительных белков, которые, как известно, присутствуют во всех организмах . Он играет роль во многих важных биологических процессах , включая окислительно-восстановительную сигнализацию. У людей тиоредоксины кодируются генами TXN и TXN2 . [5] [6] Мутация потери функции любого из двух человеческих генов тиоредоксина является летальной на стадии четырех клеток развивающегося эмбриона . Хотя это не полностью изучено, тиоредоксин связан с медициной через их реакцию на активные формы кислорода (ROS). У растений тиоредоксины регулируют спектр критических функций, начиная от фотосинтеза и заканчивая ростом, цветением и развитием и прорастанием семян. Тиоредоксины играют роль в межклеточной коммуникации . [7]

Происшествие

Они обнаружены почти во всех известных организмах и необходимы для жизни млекопитающих . [8] [9]

Функция

Основная функция тиоредоксина (Trx) — восстановление окисленных остатков цистеина и расщепление дисульфидных связей. [10] Было идентифицировано множество субстратов in vitro для тиоредоксина, включая рибонуклеазу , хориогонадотропины, факторы свертывания крови, глюкокортикоидный рецептор и инсулин. Восстановление инсулина классически используется в качестве теста активности. [11] Тиоредоксины поддерживаются в восстановленном состоянии флавоферментом тиоредоксинредуктазой в НАДФН-зависимой реакции. [12] Тиоредоксины действуют как доноры электронов для пероксидаз и рибонуклеотидредуктазы . [13] Родственные глутаредоксины разделяют многие функции тиоредоксинов, но восстанавливаются глутатионом, а не специфической редуктазой.

Структура и механизм

Тиоредоксин — это оксидоредуктазный белок массой 12 кДа. Тиоредоксиновые белки также имеют характерную третичную структуру, называемую тиоредоксиновой складкой . Активный центр содержит дитиолы в мотиве CXXC . Эти два цистеина являются ключом к способности тиоредоксина восстанавливать другие белки.

Для Trx1 этот процесс начинается с атаки Cys32, одного из остатков, сохраненных в мотиве тиоредоксина CXXC, на окисленную группу субстрата. [14] Почти сразу после этого события Cys35, другой сохраненный остаток Cys в Trx1, образует дисульфидную связь с Cys32, тем самым передавая 2 электрона субстрату, который теперь находится в восстановленной форме. Окисленный Trx1 затем восстанавливается тиоредоксинредуктазой, которая, в свою очередь, восстанавливается НАДФН , как описано выше. [14]

Механизм восстановления субстрата Trx1

Trx1 может регулировать неокислительно-восстановительные посттрансляционные модификации. [15] У мышей с кардиоспецифической сверхэкспрессией Trx1 исследование протеомики показало, что SET и домен MYND-содержащий белок 1 (SMYD1), лизинметилтрансфераза, высоко экспрессируемая в сердечной и других мышечных тканях, также активируется. Это говорит о том, что Trx1 может также играть роль в метилировании белка посредством регуляции экспрессии SMYD1, которая не зависит от его оксидоредуктазной активности. [15]

Растения имеют необычайно сложный набор Trx, состоящий из шести четко определенных типов (Trx f, m, x, y, h и o), которые находятся в различных клеточных отсеках и функционируют в ряде процессов. Тиоредоксиновые белки перемещаются от клетки к клетке , представляя собой новую форму клеточной коммуникации в растениях. [7]

Взаимодействия

Было показано, что тиоредоксин взаимодействует с:

Влияние на гипертрофию сердца

Было показано, что Trx1 подавляет сердечную гипертрофию , утолщение стенок нижних камер сердца, путем взаимодействия с несколькими различными мишенями. Trx1 повышает транскрипционную активность ядерных респираторных факторов 1 и 2 ( NRF1 и NRF2 ) и стимулирует экспрессию коактиватора рецептора γ, активируемого пролифераторами пероксисом , 1-α ( PGC-1α ). [26] [27] Кроме того, Trx1 восстанавливает два остатка цистеина в гистондеацетилазе 4 ( HDAC4 ), что позволяет HDAC4 импортироваться из цитозоля , где находится окисленная форма, [28] в ядро . [29] Попав в ядро, восстановленный HDAC4 подавляет активность факторов транскрипции, таких как NFAT, которые опосредуют сердечную гипертрофию. [14] Trx 1 также контролирует уровни микроРНК в сердце и, как было обнаружено, подавляет гипертрофию сердца путем повышения регуляции miR-98 / let-7 . [30] Trx1 может регулировать уровень экспрессии SMYD1, таким образом, может косвенно модулировать метилирование белка с целью защиты сердца. [15]

Тиоредоксин в уходе за кожей

Тиоредоксин используется в средствах по уходу за кожей в качестве антиоксиданта в сочетании с глутаредоксином и глутатионом. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000136810 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028367 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (октябрь 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого тиоредоксина». Журнал биологической химии . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID  3170595.
  6. ^ "Ген Энтреза: TXN2 тиоредоксин 2".
  7. ^ ab Meng L, Wong JH, Feldman LJ, Lemaux PG, Buchanan BB (февраль 2010 г.). «Связанный с мембраной тиоредоксин, необходимый для роста растений, перемещается из клетки в клетку, что указывает на его роль в межклеточной коммуникации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (8): 3900–5. Bibcode : 2010PNAS..107.3900M. doi : 10.1073/pnas.0913759107 . PMC 2840455. PMID  20133584 . 
  8. ^ Holmgren A (август 1989). "Системы тиоредоксин и глутаредоксин" (PDF) . Журнал биологической химии . 264 (24): 13963–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71625-6 . PMID  2668278. Архивировано из оригинала (PDF) 29-09-2007 . Получено 23-02-2007 .
  9. ^ Nordberg J, Arnér ES (декабрь 2001 г.). «Активные формы кислорода, антиоксиданты и система тиоредоксина млекопитающих». Free Radical Biology & Medicine . 31 (11): 1287–312. doi :10.1016/S0891-5849(01)00724-9. PMID  11728801.
  10. ^ Накамура Х., Накамура К., Йодои Дж. (1997-01-01). «Редокс-регуляция клеточной активации». Annual Review of Immunology . 15 (1): 351–69. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.351. PMID  9143692.
  11. ^ "Ген Энтреза: TXN тиоредоксин".
  12. ^ Mustacich D, Powis G (февраль 2000 г.). «Тиоредоксинредуктаза». The Biochemical Journal . 346 (1): 1–8. doi :10.1042/0264-6021:3460001. PMC 1220815. PMID  10657232 . 
  13. ^ Arnér ES, Holmgren A (октябрь 2000 г.). «Физиологические функции тиоредоксина и тиоредоксинредуктазы». European Journal of Biochemistry . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID  11012661.
  14. ^ abc Nagarajan N, Oka S, Sadoshima J (декабрь 2016 г.). «Модуляция сигнальных механизмов в сердце тиоредоксином 1». Free Radical Biology & Medicine . 109 : 125–131. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.020. PMC 5462876. PMID  27993729 . 
  15. ^ abc Liu T, Wu C, Jain MR, Nagarajan N, Yan L, Dai H, Cui C, Baykal A, Pan S, Ago T, Sadoshima J, Li H (декабрь 2015 г.). "Главный редокс-регулятор Trx1 повышает уровень SMYD1 и модулирует метилирование лизина". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (12): 1816–1822. doi :10.1016/j.bbapap.2015.09.006. PMC 4721509. PMID 26410624  . 
  16. ^ Liu Y, Min W (июнь 2002 г.). «Тиоредоксин способствует убиквитинированию и деградации ASK1, ингибируя апоптоз, опосредованный ASK1, независимо от окислительно-восстановительной активности». Circulation Research . 90 (12): 1259–66. doi : 10.1161/01.res.0000022160.64355.62 . PMID  12089063.
  17. ^ Morita K, Saitoh M, Tobiume K, Matsuura H, Enomoto S, Nishitoh H, Ichijo H (ноябрь 2001 г.). «Отрицательная обратная регуляция ASK1 протеинфосфатазой 5 (PP5) в ответ на окислительный стресс». The EMBO Journal . 20 (21): 6028–36. doi : 10.1093 /emboj/20.21.6028. PMC 125685. PMID  11689443. 
  18. ^ Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, Sawada Y, Kawabata M, Miyazono K, Ichijo H (май 1998). «Тиоредоксин млекопитающих является прямым ингибитором киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK) 1». The EMBO Journal . 17 (9): 2596–606. doi : 10.1093/emboj/17.9.2596. PMC 1170601. PMID  9564042. 
  19. ^ Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, Hashimoto S, Gon Y, Horie T, Yodoi J (июль 2002 г.). «C-пропептидная область человеческого коллагена pro alpha 1 типа 1 взаимодействует с тиоредоксином». Biochemical and Biophysical Research Communications . 295 (3): 663–7. doi :10.1016/s0006-291x(02)00727-1. PMID  12099690.
  20. ^ Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (январь 1999). «Прямая связь с тиоредоксином позволяет осуществлять окислительно-восстановительную регуляцию функции глюкокортикоидных рецепторов». Журнал биологической химии . 274 (5): 3182–8. doi : 10.1074/jbc.274.5.3182 . PMID  9915858.
  21. ^ Li X, Luo Y, Yu L, Lin Y, Luo D, Zhang H, He Y, Kim YO, Kim Y, Tang S, Min W (апрель 2008 г.). «SENP1 опосредует десумоилирование, вызванное TNF, и цитоплазматическую транслокацию HIPK1 для усиления апоптоза, зависящего от ASK1». Cell Death and Differentiation . 15 (4): 739–50. doi : 10.1038/sj.cdd.4402303 . PMID  18219322.
  22. ^ Nishiyama A, Matsui M, Iwata S, Hirota K, Masutani H, Nakamura H, Takagi Y, Sono H, Gon Y, Yodoi J (июль 1999). «Идентификация белка 1, связывающего тиоредоксин-2/витамин D(3), как отрицательного регулятора функции и экспрессии тиоредоксина». Журнал биологической химии . 274 (31): 21645–50. doi : 10.1074/jbc.274.31.21645 . PMID  10419473.
  23. ^ Matthews JR, Wakasugi N, Virelizier JL, Yodoi J, Hay RT (август 1992 г.). «Тиоредоксин регулирует активность связывания ДНК NF-kappa B путем восстановления дисульфидной связи с участием цистеина 62». Nucleic Acids Research . 20 (15): 3821–30. doi :10.1093/nar/20.15.3821. PMC 334054. PMID  1508666 . 
  24. ^ Хирота К, Мацуи М, Ивата С, Нишияма А, Мори К, Йодои Дж (апрель 1997 г.). «Транскрипционная активность AP-1 регулируется прямой связью между тиоредоксином и Ref-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3633–8. Bibcode : 1997PNAS ...94.3633H. doi : 10.1073/pnas.94.8.3633 . PMC 20492. PMID  9108029. 
  25. ^ Shao D, Oka S, Liu T, Zhai P, Ago T, Sciarretta S, Li H, Sadoshima J (февраль 2014 г.). «Редокс-зависимый механизм регуляции активации AMPK тиоредоксином 1 во время энергетического голодания». Клеточный метаболизм . 19 (2): 232–45. doi :10.1016/j.cmet.2013.12.013. PMC 3937768. PMID  24506865 . 
  26. ^ Ago T, Yeh I, Yamamoto M, Schinke-Braun M, Brown JA, Tian B, Sadoshima J (2006). «Тиоредоксин 1 повышает регуляцию митохондриальных белков, связанных с окислительным фосфорилированием и циклом трикарбоновых кислот в сердце». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 8 (9–10): 1635–50. doi :10.1089/ars.2006.8.1635. PMID  16987018.
  27. ^ Yamamoto M, Yang G, Hong C, Liu J, Holle E, Yu X, Wagner T, Vatner SF, Sadoshima J (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование эндогенного тиоредоксина в сердце увеличивает окислительный стресс и сердечную гипертрофию». Журнал клинических исследований . 112 (9): 1395–406. doi :10.1172/JCI17700. PMC 228400. PMID  14597765 . 
  28. ^ Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Park JY, Xie LH, Tian B, Sadoshima J (февраль 2013 г.). «Повышенный окислительный стресс в ядре, вызванный Nox4, опосредует окисление HDAC4 и гипертрофию сердца». Circulation Research . 112 (4): 651–63. doi :10.1161/CIRCRESAHA.112.279760. PMC 3574183. PMID  23271793 . 
  29. ^ Ago T, Liu T, Zhai P, Chen W, Li H, Molkentin JD, Vatner SF, Sadoshima J (июнь 2008 г.). «Окислительно-зависимый путь регуляции HDAC класса II и гипертрофии сердца». Cell . 133 (6): 978–93. doi : 10.1016/j.cell.2008.04.041 . PMID  18555775. S2CID  2678474.
  30. ^ Yang Y, Ago T, Zhai P, Abdellatif M, Sadoshima J (февраль 2011 г.). «Тиоредоксин 1 отрицательно регулирует ангиотензин II-индуцированную гипертрофию сердца посредством повышения регуляции miR-98/let-7». Circulation Research . 108 (3): 305–13. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.228437. PMC 3249645 . PMID  21183740. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки