stringtranslate.com

Мевалонатный путь

Схема пути мевалоната, показывающая превращение ацетил-КоА в изопентенилпирофосфат, основной строительный блок всех изопреноидов. Эукариотический вариант показан черным цветом. Архейные варианты показаны красным и синим цветом.

Мевалонатный путь , также известный как изопреноидный путь или путь HMG-CoA-редуктазы , является важным метаболическим путем, присутствующим в эукариотах , археях и некоторых бактериях . [1] Путь производит два пятиуглеродных строительных блока, называемых изопентенилпирофосфатом (IPP) и диметилаллилпирофосфатом (DMAPP), которые используются для создания изопреноидов , разнообразного класса из более чем 30 000 биомолекул, таких как холестерин , витамин K , кофермент Q10 и все стероидные гормоны . [2]

Путь мевалоната начинается с ацетил-КоА и заканчивается выработкой ИПП и ДМПП. [3] Он наиболее известен как цель статинов , класса препаратов, снижающих уровень холестерина. Статины ингибируют редуктазу ГМГ-КоА в пути мевалоната.

Верхний мевалонатный путь

Мевалонатный путь эукариот, архей и эубактерий начинается одинаково. Единственным источником углерода для этого пути является ацетил-КоА. На первом этапе происходит конденсация двух молекул ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА . Затем следует вторая конденсация с образованием HMG-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Восстановление HMG-КоА дает (R) -мевалонат . Эти первые 3 ферментативных этапа называются верхним мевалонатным путем. [4]

Нижний мевалонатный путь

Нижний мевалонатный путь, который преобразует (R) -мевалонат в IPP и DMAPP, имеет 3 варианта. У эукариот мевалонат фосфорилируется дважды в положении 5-OH, затем декарбоксилируется с образованием IPP. [4] У некоторых архей , таких как Haloferax volcanii , мевалонат фосфорилируется один раз в положении 5-OH, декарбоксилируется с образованием изопентенилфосфата (IP) и, наконец, снова фосфорилируется с образованием IPP (архейный мевалонатный путь I). [5] Третий вариант мевалонатного пути, обнаруженный у Thermoplasma acidophilum , фосфорилирует мевалонат в положении 3-OH с последующим фосфорилированием в положении 5-OH. Полученный метаболит, мевалонат-3,5-бисфосфат, декарбоксилируется до IP и, наконец, фосфорилируется с образованием IPP (архейный мевалонатный путь II). [6] [7]

Регулирование и обратная связь

Несколько ключевых ферментов могут быть активированы посредством регуляции транскрипции ДНК при активации SREBP (стерол-регуляторный элемент-связывающий белок-1 и -2). Этот внутриклеточный сенсор обнаруживает низкие уровни холестерина и стимулирует эндогенную продукцию путем HMG-CoA-редуктазы, а также увеличивает поглощение липопротеинов путем повышения регуляции рецептора ЛПНП . Регулирование этого пути также достигается путем контроля скорости трансляции мРНК, деградации редуктазы и фосфорилирования. [1]

Фармакология

Ряд препаратов воздействуют на мевалонатный путь :

Заболевания

Ряд заболеваний влияет на путь мевалоната :

Альтернативный путь

Растения , большинство бактерий и некоторые простейшие , такие как малярийные паразиты, обладают способностью производить изопреноиды, используя альтернативный путь, называемый метилэритритолфосфатным (MEP) или немевалонатным путем . [9] Выход как мевалонатного пути, так и пути MEP одинаков, IPP и DMAPP, однако ферментативные реакции для преобразования ацетил-КоА в IPP совершенно различны. Взаимодействие между двумя метаболическими путями можно изучить с помощью 13 C- изотопомеров глюкозы . [10] У высших растений путь MEP действует в пластидах, тогда как путь мевалоната действует в цитозоле . [9] Примерами бактерий, которые содержат путь MEP, являются Escherichia coli и патогены, такие как Mycobacterium tuberculosis .

Ферментативные реакции

Ссылки

  1. ^ ab Buhaescu I, Izzedine H (2007) Мевалонатный путь: обзор клинических и терапевтических последствий. ClinBiochem 40:575–584.
  2. ^ Хольштейн, С.А. и Холь, Р.Дж. (2004) Изопреноиды: замечательное разнообразие форм и функций. Липиды 39, 293−309
  3. ^ Голдштейн, Дж. Л. и Браун, С. Б. (1990) Регуляция мевалонатного пути. Nature 343, 425−430
  4. ^ ab Miziorko H (2011) Ферменты мевалонатного пути биосинтеза изопреноидов. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
  5. ^ Деллас, Н., Томас, СТ, Мэннинг, Г. и Ноэль, Дж. П. (2013) Открытие метаболической альтернативы классическому мевалонатному пути. eLife 2, e00672
  6. ^ Винокур Дж. М., Корман Т. П., Као З., Боуи Дж. Ю. (2014) Доказательства нового пути мевалоната у архей. Биохимия 53:4161–4168.
  7. ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-мевалонат-3-фосфат является промежуточным продуктом мевалонатного пути в Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
  8. ^ Lewiecki, E. Michael (май 2010 г.). «Бисфосфонаты для лечения остеопороза: идеи для врачей». Therapeutic Advances in Chronic Disease . 1 (3): 115–128. doi :10.1177/2040622310374783. ISSN  2040-6223. PMC  3513863. PMID  23251734 .
  9. ^ ab Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Метаболическая регуляция пути метилэритритол-4-фосфата (MEP). Nat Prod Rep 31:10431055
  10. ^ Орси Э., Биквилдер Дж., Пик С., Эггинк Г., Кенген С.В., Веустуис РА (2020). «Анализ соотношения метаболических потоков путем параллельного мечения 13C биосинтеза изопреноидов у Rhodobacter sphaeroides». Метаболическая инженерия . 57 : 228–238. дои : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . ПМИД  31843486.

Внешние ссылки