stringtranslate.com

Мегакариоцит

Мегакариоцит (от mega-  'large' karyo-  ' cell kernel ' и -cyte  ' cell ') — крупная клетка костного мозга с дольчатым ядром, которая производит тромбоциты (тромбоциты), необходимые для нормального свертывания крови. У людей мегакариоциты обычно составляют 1 из 10 000 клеток костного мозга , но могут увеличиваться в количестве почти в 10 раз в течение некоторых заболеваний. [1] Из-за различий в комбинировании форм и написании синонимы включают megalokaryocyte и megacaryocyte .

Структура

В целом мегакариоциты в 10–15 раз больше типичных эритроцитов, в среднем 50–100 мкм в диаметре. Во время созревания мегакариоцит увеличивается в размерах и реплицирует свою ДНК без цитокинеза в процессе, называемом эндомитозом . В результате ядро ​​мегакариоцита может стать очень большим и дольчатым, что под световым микроскопом может создать ложное впечатление, что имеется несколько ядер. В некоторых случаях ядро ​​может содержать до 64N ДНК или 32 копии нормального набора ДНК в клетке человека.

Цитоплазма , как и отпочковывающиеся от нее тромбоциты , содержит α-гранулы и плотные тельца .

Разработка

Линия клеток крови
Линия клеток крови

Мегакариоцит развивается по следующей линии:

КОЕ-Мег ( гемопоэтическая стволовая клетка /гемоцитобласт) → мегакариобласт → промегакариоцит → мегакариоцит

Мегакариоциты происходят из предшественников гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Они производятся в основном печенью, почками, селезенкой и костным мозгом. Эти мультипотентные стволовые клетки живут в синусоидах костного мозга и способны производить все типы клеток крови в зависимости от сигналов, которые они получают. Первичным сигналом для производства мегакариоцитов является тромбопоэтин (ТПО). ТПО достаточно, но не абсолютно необходимо [2] для индукции дифференциации клеток-предшественников в костном мозге в направлении окончательного фенотипа мегакариоцитов . Другие молекулярные сигналы для дифференциации мегакариоцитов включают GM-CSF , IL-3 , IL-6 , IL-11 , хемокины ( SDF-1 , FGF-4 ), [3] и эритропоэтин . [4]

Клетка в конечном итоге достигает стадии мегакариоцита и теряет способность делиться. Однако она все еще способна реплицировать свою ДНК и продолжать развитие, становясь полиплоидной . [4] Цитоплазма продолжает расширяться, и количество ДНК может увеличиться до 64n у людей и 256n у мышей. Многие из морфологических особенностей дифференциации мегакариоцитов могут быть воспроизведены в негематопоэтических клетках посредством экспрессии β-тубулина класса VI (β6), и они обеспечивают механистическую основу для понимания этих изменений. [5]

Функция

Выброс тромбоцитов

После того, как клетка завершила дифференциацию и стала зрелым мегакариоцитом, она начинает процесс производства тромбоцитов. Процесс созревания происходит посредством эндомитотической синхронной репликации, при которой объем цитоплазмы увеличивается по мере увеличения числа хромосом без клеточного деления. Клетка прекращает свой рост на 4N, 8N или 16N, становится гранулярной и начинает производить тромбоциты. [6] Тромбопоэтин играет роль в побуждении мегакариоцита к формированию небольших прототромбоцитарных отростков. Тромбоциты удерживаются внутри этих внутренних мембран в цитоплазме мегакариоцитов. Существует два предложенных механизма высвобождения тромбоцитов. В одном сценарии эти прототромбоцитарные отростки взрывообразно распадаются, становясь тромбоцитами. [7] Можно визуализировать спонтанное высвобождение тромбоцитов с помощью голотомографической визуализации живых клеток . В качестве альтернативы клетка может формировать тромбоцитарные ленты в кровеносные сосуды. Ленты образуются посредством псевдоподий , и они способны непрерывно выделять тромбоциты в кровоток. В любом случае каждый из этих прототромбоцитарных процессов может привести к образованию 2000–5000 новых тромбоцитов при распаде. В целом, 2/3 этих вновь произведенных тромбоцитов останутся в кровотоке, а 1/3 будет секвестрирована селезенкой. [ медицинская цитата необходима ]

Пример высвобождения тромбоцитов в зрелых мегакариоцитах. На этом видео показано образование и спонтанное высвобождение тромбоцитов (небольших округлых клеток крови), полученное с помощью микроскопа для визуализации живых клеток .

Тромбопоэтин (ТПО) — это белок из 353 аминокислот, кодируемый на хромосоме 3p 27. ТПО в основном синтезируется в печени [8] , но может вырабатываться почками, яичками, мозгом и даже стромальными клетками костного мозга. Он имеет высокую гомологию с эритропоэтином . Он необходим для образования достаточного количества тромбоцитов.

После отпочкования тромбоцитов остается в основном ядро ​​клетки. Оно пересекает костномозговой барьер в кровь и поглощается в легких альвеолярными макрофагами .

Эффекты цитокинов

Цитокины — это сигналы, используемые в иммунной системе для межклеточной коммуникации. Существует множество цитокинов , которые влияют на мегакариоциты. Некоторые цитокины, такие как IL-3 , IL-6 , IL-11 , LIF , эритропоэтин и тромбопоэтин , стимулируют созревание мегакариоцитарных клеток-предшественников. [9] Другие сигналы, такие как PF4 , CXCL5 , CXCL7 и CCL5 , ингибируют образование тромбоцитов. [10]

Клиническое значение

Мегакариоциты напрямую отвечают за производство тромбоцитов, которые необходимы для образования тромба или сгустка крови. Существует несколько заболеваний, которые напрямую связаны с аномальной функцией мегакариоцитов или аномальной функцией тромбоцитов. [11]

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — это заболевание, характеризующееся повышенным количеством циркулирующих тромбоцитов. Заболевание встречается у 1–2 человек на 100 000 человек. Требования ВОЗ к диагностике 2016 года включают > 450 000 тромбоцитов/мкл крови (норма 150 000–400 000) и характерные результаты биопсии костного мозга . Некоторые из последствий наличия такого высокого количества тромбоцитов включают тромбоз или образование сгустков в кровеносных сосудах. Тромбы чаще образуются в артериях, чем в венах. Кажется ироничным, что наличие количества тромбоцитов выше 1 000 000 тромбоцитов/мкл может привести к геморрагическим событиям. [12] Примерно половина случаев ЭТ обусловлена ​​мутацией в белке JAK2 , члене сигнального пути JAK-STAT . [13] Эта мутация вызывает нерегулируемый пролиферативный сигнал от рецептора тромбопоэтина (ТПО) при отсутствии ТПО, вызывая клональную экспансию клеток костного мозга, особенно мегакариоцитов. Существует низкий риск трансформации в лейкемию при этом заболевании. Первичное лечение состоит из анагрелида или гидроксимочевины для снижения уровня тромбоцитов.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (CAMT) — редкое наследственное заболевание. Основными проявлениями являются тромбоцитопения и мегакариоцитопения, т. е. низкое количество тромбоцитов и мегакариоцитов. В костном мозге отсутствуют мегакариоциты без каких-либо сопутствующих физических отклонений. [14] Причиной этого заболевания, по-видимому, является мутация в гене рецептора ТПО, c-mpl , несмотря на высокие уровни сывороточного ТПО. [15] [16] Кроме того, могут быть отклонения в центральной нервной системе , включая головной мозг и мозжечок , которые могут вызывать симптомы. [15] Основным лечением CAMT является трансплантация костного мозга .

Трансплантация костного мозга/стволовых клеток является единственным средством от этого генетического заболевания. Частые переливания тромбоцитов необходимы, чтобы уберечь пациента от кровотечения до смерти, пока не будет завершена трансплантация, хотя это не всегда так.

Судя по всему, в Интернете нет универсального ресурса для пациентов с CAMT, и это может быть связано с редкостью этого заболевания.

История

В 1906 году Джеймс Хомер Райт представил доказательства того, что мегакариоциты дают начало тромбоцитам. [17]

Келемен первым ввел термин « тромбопоэтин » для описания гуморального вещества, ответственного за выработку тромбоцитов. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Branehog I, Ridell B, Swolin B, Weinfeld A (1975). «Количественная оценка мегакариоцитов в связи с тромбокинетикой при первичной тромбоцитемии и родственных заболеваниях». Scand. J. Haematol . 15 (5): 321–32. doi :10.1111/j.1600-0609.1975.tb01087.x. PMID  1060175.
  2. ^ Бантинг С., Видмер Р., Липари Т., Рангелл Л., Штайнмец Х., Карвер-Мур К., Мур М.В., Келлер Г.А., де Соваж Ф.Дж. (ноябрь 1997 г.). «Нормальные тромбоциты и мегакариоциты производятся in vivo в отсутствие тромбопоэтина». Кровь . 90 (9): 3423–29. doi : 10.1182/blood.V90.9.3423 . PMID  9345025.
  3. ^ Avecilla ST, Hattori K, Heissig B, Tejada R, Liao F, Shido K, Jin DK, Dias S, Zhang F, Hartman TE, Hackett NR, Crystal RG, Witte L, Hicklin DJ, Bohlen P, Eaton D, Lyden D, de Sauvage F, Rafii S (январь 2004 г.). «Хемокин-опосредованное взаимодействие гемопоэтических предшественников с сосудистой нишей костного мозга необходимо для тромбопоэза». Nat Med . 10 (1): 64–71. doi :10.1038/nm973. PMID  14702636. S2CID  21760081.
  4. ^ ab Deutsch VR, Torner A (сентябрь 2006 г.). «Развитие мегакариоцитов и производство тромбоцитов». Br. J. Haematol . 134 (5): 453–66. doi :10.1111/j.1365-2141.2006.06215.x. PMID  16856888. S2CID  23424418.
  5. ^ Янг, Х.; Гангули, А.; Кабрал, Ф. (2012). «Мегакариоцитарный специфичный β-тубулин класса VI подавляет динамику микротрубочек, фрагментирует микротрубочки и блокирует деление клеток». Цитоскелет . 68 (3): 175–87. doi :10.1002/cm.20503. PMC 3082363. PMID  21309084 . 
  6. ^ Хоффбранд, А.В.; Петтит, Дж.Э.; Вьяс, Пареш (2010). Мегакариоциты и производство тромбоцитов. ISBN 978-0-323-04453-0. Архивировано из оригинала 6 июня 2013 года.
  7. ^ Choi ES, Nichol JL, Hokom MM и др. (1995). «Тромбоциты, полученные in vitro из мегакариоцитов человека, отображающих протромбоциты, функциональны». Blood . 85 (2): 402–13. doi : 10.1182/blood.V85.2.402.402 . PMID  7529062.
  8. ^ Jelkmann W (2001). «Роль печени в продукции тромбопоэтина по сравнению с эритропоэтином». Eur. J. Gastroenterol. Hepatol . 13 (7): 791–801. doi :10.1097/00042737-200107000-00006. PMID  11474308.
  9. ^ Гордон М.С., Хоффман Р. (1992). «Факторы роста, влияющие на тромбоцитопоэз человека: потенциальные агенты для лечения тромбоцитопении». Кровь . 80 (2): 302–07. doi : 10.1182/blood.V80.2.302.302 . PMID  1627792.
  10. ^ Панг Л., Вайс М.Дж., Понц М. (2005). «Биология мегакариоцитов и связанные с ней расстройства». J. Clin. Invest . 115 (12): 3332–38. doi :10.1172/JCI26720. PMC 1297258. PMID  16322777 . 
  11. ^ Nurden AT (2005). «Качественные нарушения тромбоцитов и мегакариоцитов». Журнал тромбоза и гемостаза . 3 (8): 1773–82. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x . PMID  16102044. S2CID  22268111.
  12. ^ Michiels JJ, Berneman ZN, Schroyens W, Van Vliet HH (2004). «Патофизиология и лечение микрососудистых нарушений, опосредованных тромбоцитами, крупных тромбозов и осложнений кровотечения при эссенциальной тромбоцитемии и полицитемии вера». Platelets . 15 (2): 67–84. doi :10.1080/09537100310001646969. PMID  15154599. S2CID  218867974.
  13. ^ Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, et al. (2005-04-28). "Мутация усиления функции JAK2 при миелопролиферативных расстройствах". N Engl J Med . 352 (17): 1779–90. doi : 10.1056/NEJMoa051113 . PMID  15858187.
  14. ^ Freedman MH, Estrov Z (1990). «Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения: внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток». Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol . 12 (2): 225–30. doi :10.1097/00043426-199022000-00020. PMID  2378417. S2CID  23164119.
  15. ^ аб Ихара К., Исии Э., Эгучи М., Такада Х., Суминоэ А., Гуд РА, Хара Т. (1999). «Идентификация мутаций гена c-mpl при врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении». Учеб. Натл. акад. Наука . 96 (6): 3133–36. Бибкод : 1999PNAS...96.3132I. дои : 10.1073/pnas.96.6.3132 . ПМК 15907 . ПМИД  10077649. 
  16. ^ Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, Cherkaoui K, Lang S, Gaudig A, Krukemeier S, Eilers M, Strauss G, Welte K (2001). "Мутации C-mpl являются причиной врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении". Blood . 97 (1): 139–46. doi : 10.1182/blood.V97.1.139 . PMID  11133753.
  17. ^ Райт, Дж. Х. (7 июня 1906 г.). «Происхождение и природа кровяных пластинок». Boston Medical and Surgical Journal . CLIV (23): 643–645. doi :10.1056/NEJM190606071542301.
  18. ^ Келемен, Э; Черхати, я; Танос, Б. (декабрь 1958 г.). «Демонстрация и некоторые свойства тромбопоэтина человека в тромбоцитемической сыворотке». Акта гематологическая . 20 (6): 350–355. дои : 10.1159/000205503. ПМИД  13616931.

Внешние ссылки