stringtranslate.com

KvLQT1

K v 7.1 ( KvLQT1 ) представляет собой белок калиевого канала , первичная субъединица которого у человека кодируется геном KCNQ1 . [5] Эта мутация вызывает синдром удлиненного интервала QT . K v 7.1 представляет собой напряжение и липид-зависимый калиевый канал, присутствующий в клеточных мембранах сердечной ткани и в нейронах внутреннего уха среди других тканей. В сердечных клетках K v 7.1 опосредует I Ks (или медленный ток замедленного выпрямления K + ), который способствует реполяризации клетки, прекращению сердечного потенциала действия и, следовательно, сердечному сокращению . Он является членом семейства калиевых каналов KCNQ .

Состав

KvLQT1 состоит из шести трансмембранных доменов S1-S6, двух внутриклеточных доменов и поровой петли. [6] Канал KvLQT1 состоит из четырех субъединиц KCNQ1, которые образуют настоящий ионный канал.

Функция

Этот ген кодирует белок потенциалзависимого калиевого канала, необходимого для фазы реполяризации сердечного потенциала действия. Продукт гена может образовывать гетеромультимеры с двумя другими белками калиевых каналов, KCNE1 и KCNE3 . Ген расположен в участке хромосомы 11 , который содержит большое количество смежных генов, которые аномально импринтируются при раке и синдроме Беквита-Видемана . Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующие разные изоформы. [7]

Клиническое значение

Мутации в гене могут привести к дефектному белку и нескольким формам наследственных аритмий, таким как синдром удлиненного интервала QT [8], который представляет собой удлинение интервала QT реполяризации сердца, синдром короткого интервала QT [ 8] и семейная фибрилляция предсердий . KvLQT1 также экспрессируется в поджелудочной железе, и было показано, что у пациентов с синдромом удлиненного QT KvLQT1 наблюдается гиперинсулинемическая гипогликемия после пероральной нагрузки глюкозой. [9] Токи, возникающие из-за K v 7.1 в системах сверхэкспрессии, никогда не повторялись в нативных тканях - K v 7.1 всегда обнаруживается в нативных тканях с модуляторной субъединицей. В сердечной ткани эти субъединицы включают KCNE1 и yotiao. Хоть это и не имеет физиологического значения, гомотетрамерные каналы K v 7.1 также демонстрируют уникальную форму инактивации C-типа, которая быстро достигает равновесия, позволяя токам KvLQT1 выходить на плато. Это отличается от инактивации, наблюдаемой при токах А-типа, которая вызывает быстрое затухание тока.

Лиганды

Взаимодействия

Было показано, что KvLQT1 взаимодействует с PRKACA , [11] PPP1CA [11] и AKAP9 . [11]

KvLQT1 также может ассоциироваться с любым из пяти членов семейства белков KCNE, но взаимодействия с KCNE1 , KCNE2 , KCNE3 являются единственными взаимодействиями в этом семействе белков, которые влияют на сердце человека. Было показано, что KCNE2, KCNE4 и KCNE5 оказывают ингибирующее действие на функциональность KvLQT1, тогда как KCNE1 и KCNE3 являются активаторами KvLQT1. [6] KvLQT1 может ассоциироваться с KCNE1 и KCNE4, при этом активационные эффекты KCNE1 перевешивают ингибирующие эффекты KCNE4 на канал KvLQT1, а KvLQT1 обычно связывается с двумя-четырьмя различными белками KCNE, чтобы быть функциональным. [6] Однако KvLQT1 чаще всего связывается с KCNE1 и образует комплекс KvLQT1/KCNE1, поскольку было замечено, что он функционирует только in vivo, когда он связан с другим белком. [6] KCNQ1 образует гетеромер с KCNE1, чтобы замедлить его активацию и повысить плотность тока на плазматической мембране нейрона. [6] [12] Помимо связи с белками KCNE, N-концевой юкстамембранозный домен KvLQT1 также может ассоциироваться с SGK1 , который стимулирует медленный замедленный ток калиевого выпрямителя. Поскольку SGK1 необходима структурная целостность для стимуляции KvLQT1/KCNE1, любые мутации, присутствующие в белке KvLQT1, могут привести к снижению стимуляции этого канала SGK1. [13] Известно, что общие мутации в KvLQT1 вызывают уменьшение этого медленного замедленного тока калиевого выпрямителя, удлинение сердечных потенциалов действия и склонность к тахиаритмиям. [12]

KvLQT1/KCNE1

KCNE1 (minK) может объединяться с KvLQT1, образуя канал калиевого выпрямителя с медленной задержкой. KCNE1 замедляет инактивацию KvLQT1, когда два белка образуют гетеромерный комплекс, и амплитуда тока значительно увеличивается по сравнению с гомотетрамерными каналами WT-KvLQT1. KCNE1 ассоциируется с поровой областью KvLQT1, а его трансмембранный домен способствует селективному фильтру этого гетеромерного канального комплекса. [12] Альфа -спираль белка KCNE1 взаимодействует с поровым доменом S5/S6 и с доменом S4 канала KvLQT1. Это приводит к конструктивным изменениям датчика напряжения и фильтра селективности канала KvLQT1. [14] Мутации либо в альфа-субъединице этого комплекса, KvLQT1, либо в бета-субъединице, KCNE1, могут привести к синдрому удлиненного интервала QT или другим нарушениям сердечного ритма. [13] Когда канал KvLQT1 связан с KCNE1, он активируется гораздо медленнее и при более положительном мембранном потенциале . Считается, что два белка KCNE1 взаимодействуют с тетрамерным каналом KvLQT1, поскольку экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в этом комплексе имеется 4 альфа-субъединицы и 2 бета-субъединицы. [14] Каналы KVLQT1/KCNE1 захватываются из плазматической мембраны посредством RAB5- зависимого механизма, но встраиваются в мембрану с помощью RAB11 , ГТФазы . [15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc ENSG00000053918 GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000282076, ENSG00000053918 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000009545 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Джесперсен Т., Груннет М., Олесен С.П. (2005). «Калиевый канал KCNQ1: от гена к физиологической функции». Физиология . 20 (6): 408–416. дои : 10.1152/физиолог.00031.2005. ПМИД  16287990.
  6. ^ abcde Bendahhou S, Marionneau C, Haurogne K, Larroque MM, Derand R, Szuts V, Escande D, Demolombe S, Barhanin J (август 2005 г.). «Молекулярные взаимодействия in vitro и распространение семейства KCNE с KCNQ1 в сердце человека». Сердечно-сосудистые исследования . 67 (3): 529–538. doi : 10.1016/j.cardiores.2005.02.014 . ПМИД  16039274.
  7. ^ «Ген Энтрез: калиевый потенциалзависимый канал KCNQ1, KQT-подобное подсемейство, член 1» .
  8. ^ ab Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С., Вангари Р., Мулман-Смук Дж., Бринк П.А., Кантерс Дж.К., Корфилд В.А., Кристиансен М. (ноябрь 2009 г.). «Генетическая основа синдромов удлиненного и короткого интервала QT: обновленная информация о мутациях». Человеческая мутация . 30 (11): 1486–1511. дои : 10.1002/humu.21106 . PMID  19862833. S2CID  19122696.
  9. ^ Тореков СС, Иепсен Э, Кристиансен М, Линнеберг А, Педерсен О, Холст Дж. Дж., Кантерс Дж. К., Хансен Т (2014). «У пациентов с синдромом удлиненного интервала QT KCNQ1 наблюдается гиперинсулинемия и симптоматическая гипогликемия.)». Диабет . 63 (4): 1315–1325. дои : 10.2337/db13-1454 . ПМИД  24357532.
  10. ^ Мэттманн М.Э., Ю Х, Лин З, Сюй К, Хуан X, Лонг С., Ву М, Макманус О.Б., Энгерс Д.В., Ле UM, Ли М, Линдсли К.В., Хопкинс С.Р. (2012). «Идентификация (R)-N-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-1-тозилпиперидин-2-карбоксамида, ML277, как нового, мощного и селективного K(v)7.1 (KCNQ1) калия. активатор канала». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (18): 5936–5941. doi :10.1016/j.bmcl.2012.07.060. ПМЦ 3433560 . ПМИД  22910039. 
  11. ^ abc Маркс С.О., Курокава Дж., Рейкен С., Мотоике Х., Д'Армиенто Дж., Маркс А.Р., Касс Р.С. (январь 2002 г.). «Потребность в макромолекулярном сигнальном комплексе для модуляции бета-адренергических рецепторов калиевого канала KCNQ1-KCNE1». Наука . 295 (5554): 496–499. Бибкод : 2002Sci...295..496M. дои : 10.1126/science.1066843. PMID  11799244. S2CID  6153394.
  12. ^ abc Тристани-Фирузи М, Сангинетти MC (1998). «Вольтаж-зависимая инактивация человеческого K+-канала KvLQT1 устраняется за счет ассоциации с минимальными субъединицами K+-канала (minK)». Журнал физиологии . 510 (Часть 1): 37–45. дои : 10.1111/j.1469-7793.1998.037bz.x. ПМК 2231024 . ПМИД  9625865. 
  13. ^ ab Сибом Г, Струц-Зибом Н, Уреке ОН, Генрион Ю, Балтаев Р, Мак А. Ф., Корнийчук Г, Стейнке К, Тапкен Д, Пфойфер А, Кааб С, Буччи С, Аттали Б, Мерот Дж, Таваре Дж. М., Хоппе Калифорнийский университет, Сангинетти MC, Ланг Ф (декабрь 2008 г.). «Связанные с синдромом удлиненного интервала QT мутации в субъединицах KCNQ1 и KCNE1 нарушают нормальную эндосомальную рециркуляцию каналов IKs». Исследование кровообращения . 103 (12): 1451–1457. doi :10.1161/CIRCRESAHA.108.177360. PMID  19008479. S2CID  21497142.
  14. ^ ab Струц-Зибом Н., Пуш М., Вольф С., Столл Р., Тапкен Д., Герверт К., Аттали Б., Сибом Г. (2011). «Структурные основы медленной активации ворота в комплексе сердечных каналов I Ks». Клеточная физиология и биохимия . 27 (5): 443–452. дои : 10.1159/000329965 . ПМИД  21691061.
  15. ^ Сибом Г., Струц-Сибом Н., Биркин Р., Делл Г., Буччи С., Спиноза М.Р., Балтаев Р., Мак А.Ф., Корнийчук Г., Чоудри А., Маркс Д., Пагано Р.Э., Аттали Б., Пфойфер А., Касс Р.С., Сангинетти MC , Таваре Дж. М., Ланг Ф. (март 2007 г.). «Регуляция эндоцитарного рециклинга калиевых каналов KCNQ1/KCNE1». Исследование кровообращения . 100 (5): 686–692. дои : 10.1161/01.RES.0000260250.83824.8f . ПМИД  17293474.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки