K v 7.1 ( KvLQT1 ) представляет собой белок калиевого канала , первичная субъединица которого у человека кодируется геном KCNQ1 . [5] Эта мутация вызывает синдром удлиненного интервала QT . K v 7.1 представляет собой напряжение и липид-зависимый калиевый канал, присутствующий в клеточных мембранах сердечной ткани и в нейронах внутреннего уха среди других тканей. В сердечных клетках K v 7.1 опосредует I Ks (или медленный ток замедленного выпрямления K + ), который способствует реполяризации клетки, прекращению сердечного потенциала действия и, следовательно, сердечному сокращению . Он является членом семейства калиевых каналов KCNQ .
KvLQT1 состоит из шести трансмембранных доменов S1-S6, двух внутриклеточных доменов и поровой петли. [6] Канал KvLQT1 состоит из четырех субъединиц KCNQ1, которые образуют настоящий ионный канал.
Этот ген кодирует белок потенциалзависимого калиевого канала, необходимого для фазы реполяризации сердечного потенциала действия. Продукт гена может образовывать гетеромультимеры с двумя другими белками калиевых каналов, KCNE1 и KCNE3 . Ген расположен в участке хромосомы 11 , который содержит большое количество смежных генов, которые аномально импринтируются при раке и синдроме Беквита-Видемана . Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующие разные изоформы. [7]
Мутации в гене могут привести к дефектному белку и нескольким формам наследственных аритмий, таким как синдром удлиненного интервала QT [8], который представляет собой удлинение интервала QT реполяризации сердца, синдром короткого интервала QT [ 8] и семейная фибрилляция предсердий . KvLQT1 также экспрессируется в поджелудочной железе, и было показано, что у пациентов с синдромом удлиненного QT KvLQT1 наблюдается гиперинсулинемическая гипогликемия после пероральной нагрузки глюкозой. [9] Токи, возникающие из-за K v 7.1 в системах сверхэкспрессии, никогда не повторялись в нативных тканях - K v 7.1 всегда обнаруживается в нативных тканях с модуляторной субъединицей. В сердечной ткани эти субъединицы включают KCNE1 и yotiao. Хоть это и не имеет физиологического значения, гомотетрамерные каналы K v 7.1 также демонстрируют уникальную форму инактивации C-типа, которая быстро достигает равновесия, позволяя токам KvLQT1 выходить на плато. Это отличается от инактивации, наблюдаемой при токах А-типа, которая вызывает быстрое затухание тока.
Было показано, что KvLQT1 взаимодействует с PRKACA , [11] PPP1CA [11] и AKAP9 . [11]
KvLQT1 также может ассоциироваться с любым из пяти членов семейства белков KCNE, но взаимодействия с KCNE1 , KCNE2 , KCNE3 являются единственными взаимодействиями в этом семействе белков, которые влияют на сердце человека. Было показано, что KCNE2, KCNE4 и KCNE5 оказывают ингибирующее действие на функциональность KvLQT1, тогда как KCNE1 и KCNE3 являются активаторами KvLQT1. [6] KvLQT1 может ассоциироваться с KCNE1 и KCNE4, при этом активационные эффекты KCNE1 перевешивают ингибирующие эффекты KCNE4 на канал KvLQT1, а KvLQT1 обычно связывается с двумя-четырьмя различными белками KCNE, чтобы быть функциональным. [6] Однако KvLQT1 чаще всего связывается с KCNE1 и образует комплекс KvLQT1/KCNE1, поскольку было замечено, что он функционирует только in vivo, когда он связан с другим белком. [6] KCNQ1 образует гетеромер с KCNE1, чтобы замедлить его активацию и повысить плотность тока на плазматической мембране нейрона. [6] [12] Помимо связи с белками KCNE, N-концевой юкстамембранозный домен KvLQT1 также может ассоциироваться с SGK1 , который стимулирует медленный замедленный ток калиевого выпрямителя. Поскольку SGK1 необходима структурная целостность для стимуляции KvLQT1/KCNE1, любые мутации, присутствующие в белке KvLQT1, могут привести к снижению стимуляции этого канала SGK1. [13] Известно, что общие мутации в KvLQT1 вызывают уменьшение этого медленного замедленного тока калиевого выпрямителя, удлинение сердечных потенциалов действия и склонность к тахиаритмиям. [12]
KCNE1 (minK) может объединяться с KvLQT1, образуя канал калиевого выпрямителя с медленной задержкой. KCNE1 замедляет инактивацию KvLQT1, когда два белка образуют гетеромерный комплекс, и амплитуда тока значительно увеличивается по сравнению с гомотетрамерными каналами WT-KvLQT1. KCNE1 ассоциируется с поровой областью KvLQT1, а его трансмембранный домен способствует селективному фильтру этого гетеромерного канального комплекса. [12] Альфа -спираль белка KCNE1 взаимодействует с поровым доменом S5/S6 и с доменом S4 канала KvLQT1. Это приводит к конструктивным изменениям датчика напряжения и фильтра селективности канала KvLQT1. [14] Мутации либо в альфа-субъединице этого комплекса, KvLQT1, либо в бета-субъединице, KCNE1, могут привести к синдрому удлиненного интервала QT или другим нарушениям сердечного ритма. [13] Когда канал KvLQT1 связан с KCNE1, он активируется гораздо медленнее и при более положительном мембранном потенциале . Считается, что два белка KCNE1 взаимодействуют с тетрамерным каналом KvLQT1, поскольку экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в этом комплексе имеется 4 альфа-субъединицы и 2 бета-субъединицы. [14] Каналы KVLQT1/KCNE1 захватываются из плазматической мембраны посредством RAB5- зависимого механизма, но встраиваются в мембрану с помощью RAB11 , ГТФазы . [15]