stringtranslate.com

Мембранный эстрогеновый рецептор

Мембранные эстрогеновые рецепторы ( mER ) представляют собой группу рецепторов , связывающих эстроген . [1] [2] В отличие от ядерных эстрогеновых рецепторов , которые опосредуют свои эффекты посредством более медленных геномных механизмов, mER являются рецепторами клеточной поверхности , которые быстро изменяют клеточную сигнализацию посредством модуляции внутриклеточных сигнальных каскадов . [3] [4]

Ядерные эстрогеновые рецепторы, такие как ERα и ERβ, становятся mER посредством пальмитоилирования , посттрансляционной модификации , которая усиливает связь ER с кавеолином-1 , что позволяет перемещать ER к мембране или мембранным кавеолам . [5] [6] Другие предполагаемые mER включают GPER (GPR30), GPRC6A , ER-X , ERx и G q -mER . [3] [7] [8] [9]

локализация кавеолинами мембранного ЭР после пальмитоилирования.
ERα/ERβ превращаются в mER посредством перемещения в мембрану кавеолинами после пальмитоилирования.

Взаимосвязь структуры и функции

У мышей и людей локализация ERβ в плазматической мембране происходит после пальмитоилирования цистеина 418. [10] Димеризация mER, по-видимому, необходима для их функции в быстрой передаче сигналов в клетках. [11]

Механизмы сигнализации

Рецепторы, сопряженные с G-белком

Различные электрофизиологические исследования подтверждают передачу сигналов E2 через GPCR. [12] [13] [14] Считается, что mER активируют рецепторы, сопряженные с G-белком, для регулирования каналов Ca2+ L-типа и активации каскадов сигнализации протеинкиназы A (PKA) , протеинкиназы C (PKC) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). [15] [16]

Было показано, что активация Gq-сопряженных mER (Gq-mER) быстро увеличивает возбудимость мембран различных типов нейронных клеток за счет снижения чувствительности связи рецептора ГАМК B с каналами внутреннего выпрямления K+, связанными с G-белком (GIRK) . [17] [18] [19]

mGluRs

Локализация mER в кавеолах позволяет им удерживаться в непосредственной близости от специфических рецепторов, таких как mGluR. [20] Различные исследования продемонстрировали способность mER активировать сигнализацию mGluR даже при отсутствии глутамата. [21] [22] [23] Считается, что сигнализация ER/mGluR имеет большое значение для женского мотивационного поведения. Интересно, что модификация экспрессии кавеолина, по-видимому, изменяет природу взаимодействий ER-mGluR. [24]

Клиническое значение

Мембранные рецепторы эстрогена участвуют в репродуктивной, сердечно-сосудистой, нервной и иммунной функциях, включая рак, нейродегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые расстройства. [25] [26]

Рак

Пути GPER1 изменяют локальное воспаление и усиливают клеточные иммунные реакции при раке молочной железы и меланоме, что делает его сильным прогностическим маркером. [27] [28] [29]

Нейродегенеративное заболевание

mER обладают доказанным нейропротекторным эффектом против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, что, как полагают, лежит в основе более низкой заболеваемости этим заболеванием у женщин по сравнению с мужчинами. [30] [31]

Сердечно-сосудистые заболевания

Было показано, что mERβ смягчает патологию сердечных клеток, вызванную ангиотензином II . [10] [32] Активация mER, но не ядерного ER-сигналинга в сосудистых эпителиальных клетках способствует защите от сосудистых повреждений у мышей. Стриатин, белок-строительный каркас, который связывает mER с мембранными кавеолами, необходим для этого эффекта. [33]

Зависимость

Склонность к зависимости, по-видимому, опосредована половыми гормонами, такими как эстроген. [34] В нейронной системе вознаграждения ядерные ER обычно не экспрессируются, и было показано, что mER действуют на mGluR5, способствуя поведенческим и нейрохимическим эффектам, вызванным психостимуляторами. [35] [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Soltysik K, Czekaj P (апрель 2013). «Мембранные рецепторы эстрогена — это альтернативный способ действия эстрогена?». Журнал физиологии и фармакологии . 64 (2): 129–142. PMID  23756388.
  2. ^ Micevych PE, Kelly MJ (2012). «Регуляция функции гипоталамуса мембранными эстрогеновыми рецепторами». Neuroendocrinology . 96 (2): 103–110. doi :10.1159/000338400. PMC 3496782 . PMID  22538318. 
  3. ^ ab Micevych PE, Mermelstein PG (август 2008 г.). «Мембранные эстрогеновые рецепторы, действующие через метаботропные глутаматные рецепторы: новый механизм действия эстрогена в мозге». Молекулярная нейробиология . 38 (1): 66–77. doi :10.1007/s12035-008-8034-z. PMC 2663000. PMID  18670908 . 
  4. ^ Razandi M, Pedram A, Greene GL, Levin ER (февраль 1999). «Клеточная мембрана и ядерные рецепторы эстрогена (ER) происходят из одного транскрипта: исследования ERalpha и ERbeta, экспрессируемых в клетках яичников китайского хомячка». Молекулярная эндокринология . 13 (2): 307–319. doi : 10.1210/mend.13.2.0239 . PMID  9973260.
  5. ^ Razandi M, Alton G, Pedram A, Ghonshani S, Webb P, Levin ER (март 2003 г.). «Идентификация структурной детерминанты, необходимой для локализации и функции рецептора эстрогена альфа на плазматической мембране». Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1633–1646. doi :10.1128/MCB.23.5.1633-1646.2003. PMC 151696. PMID  12588983 . 
  6. ^ Левин ER (декабрь 2009). «Плазматические мембранные эстрогеновые рецепторы». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 20 (10): 477–482. doi :10.1016/j.tem.2009.06.009. PMC 3589572. PMID  19783454 . 
  7. ^ Micevych PE, Kelly MJ (2012). «Регуляция функции гипоталамуса мембранными эстрогеновыми рецепторами». Neuroendocrinology . 96 (2): 103–110. doi :10.1159/000338400. PMC 3496782 . PMID  22538318. 
  8. ^ Pi M, Parrill AL, Quarles LD (декабрь 2010 г.). «GPRC6A опосредует негеномные эффекты стероидов». Журнал биологической химии . 285 (51): 39953–39964. doi : 10.1074/jbc.M110.158063 . PMC 3000977. PMID  20947496 . 
  9. ^ Arnal JF, Lenfant F, Metivier R, Flouriot G, Henrion D, Adlanmerini M и др. (Июль 2017 г.). «Действия мембранных и ядерных рецепторов эстрогена альфа: от тканевой специфичности до медицинских последствий». Physiological Reviews . 97 (3): 1045–1087. doi :10.1152/physrev.00024.2016. PMID  28539435. S2CID  42396301.
  10. ^ аб Ахлувалия, Амрита; Хоа, Нил; Морейра, Дебби; Азиз, Дэниел; Сингх, Каранвир; Патель, Хушин Н; Левин, Эллис Р. (19 декабря 2022 г.). «Мембранный рецептор эстрогена β достаточен для смягчения патологии сердечных клеток». Эндокринология . 164 (2). дои : 10.1210/endocr/bqac200 . ISSN  1945-7170. ПМИД  36461668.
  11. ^ Разанди, Махназ; Педрам, Али; Мерченталер, Иштван; Грин, Джеффри Л.; Левин, Эллис Р. (2004-12-01). «Плазматические мембранные эстрогеновые рецепторы существуют и функционируют как димеры». Молекулярная эндокринология . 18 (12): 2854–2865. doi : 10.1210/me.2004-0115 . ISSN  0888-8809. PMID  15231873.
  12. ^ Лагранж, Андре Х.; Роннеклейв, Олайн К.; Келли, Мартин Дж. (1997-04-01). «Модуляция рецепторов, связанных с G-белком, рецептором эстрогена, который активирует протеинкиназу А». Молекулярная фармакология . 51 (4): 605–612. doi :10.1124/mol.51.4.605. ISSN  0026-895X. PMID  9106625.
  13. ^ Гу, Цинь; Мосс, Роберт Л. (февраль 1998 г.). «Новый механизм негеномного действия 17β-эстрадиола на токи, вызванные каинатом, в изолированных нейронах гиппокампа CA1 крысы». Журнал физиологии . 506 (3): 745–754. doi :10.1111/j.1469-7793.1998.745bv.x. ISSN  0022-3751. PMC 2230751. PMID 9503335  . 
  14. ^ Qiu, Jian; Bosch, Martha A.; Tobias, Sandra C.; Grandy, David K.; Scanlan, Thomas S.; Rønnekleiv, Oline K.; Kelly, Martin J. (2003-10-22). «Быстрая передача сигналов эстрогена в гипоталамических нейронах включает новый рецептор эстрогена, связанный с G-белком, который активирует протеинкиназу C». The Journal of Neuroscience . 23 (29): 9529–9540. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-29-09529.2003. ISSN  0270-6474. PMC 6740471 . PMID  14573532. 
  15. ^ Коулман, Кевин, М. (2001). «Внутриклеточные сигнальные пути: негеномные действия эстрогенов и лиганд-независимая активация рецепторов эстрогена». Frontiers in Bioscience . 6 (1): D1379-91. doi : 10.2741/Coleman . PMID  11578956.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Фу, Сяо-Дун; Симончини, Томмазо (август 2008 г.). «Внеядерная сигнализация рецепторов эстрогена». IUBMB Life . 60 (8): 502–510. doi : 10.1002/iub.80 . ISSN  1521-6543. PMID  18618586. S2CID  5058096.
  17. ^ Смит, AW; Бош, MA; Вагнер, EJ; Роннеклейв, OK; Келли, MJ (2013-09-01). «Лиганд мембранного эстрогенового рецептора STX быстро усиливает ГАМКергическую сигнализацию в нейронах NPY/AgRP: роль в опосредовании анорексигенных эффектов 17β-эстрадиола». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 305 (5): E632–E640. doi :10.1152/ajpendo.00281.2013. ISSN  0193-1849. PMC 3761166. PMID 23820624  . 
  18. ^ Келли, Мартин Дж.; Цю, Цзянь; Вагнер, Эдвард Дж.; Роннеклейв, Олайн К. (декабрь 2002 г.). «Быстрые эффекты эстрогена на активацию рецепторов, связанных с G-белком, калиевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС)». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 83 (1–5): 187–193. doi :10.1016/S0960-0760(02)00249-2. PMID  12650715. S2CID  21184175.
  19. ^ Келли, Мартин Дж.; Роннеклейв, Олайн К. (сентябрь 2009 г.). «Контроль нейрональной возбудимости ЦНС эстрогенами посредством мембранно-инициируемой сигнализации». Молекулярная и клеточная эндокринология . 308 (1–2): 17–25. doi :10.1016/j.mce.2009.03.008. PMC 2701913. PMID 19549588  . 
  20. ^ Meitzen, John; Britson, Kyla A.; Tuomela, Krista; Mermelstein, Paul G. (февраль 2019 г.). «Экспрессия отдельных генов, необходимых для передачи сигналов рецепторов эстрогена, связанных с мембраной, различается в зависимости от пола в гиппокампе взрослых крыс». Steroids . 142 : 21–27. doi :10.1016/j.steroids.2017.09.012. PMC 5874170 . PMID  28962849. 
  21. ^ Micevych, Paul E.; Mermelstein, Paul G. (август 2008 г.). «Мембранные рецепторы эстрогена, действующие через метаботропные рецепторы глутамата: новый механизм действия эстрогена в мозге». Молекулярная нейробиология . 38 (1): 66–77. doi :10.1007/s12035-008-8034-z. ISSN  0893-7648. PMC 2663000. PMID  18670908 . 
  22. ^ Boulware, Marissa I.; Weick, Jason P.; Becklund, Bryan R.; Kuo, Sidney P.; Groth, Rachel D.; Mermelstein, Paul G. (18.05.2005). «Эстрадиол активирует сигнализацию метаботропных рецепторов глутамата группы I и II, что приводит к противоположному влиянию на белок, связывающий элемент ответа цАМФ». The Journal of Neuroscience . 25 (20): 5066–5078. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1427-05.2005 . ISSN  0270-6474. PMC 6724851. PMID 15901789.  S2CID 16737794  . 
  23. ^ Хуан, Гуан Чжэ; Вулли, Кэтрин С. (июнь 2012 г.). «Эстрадиол резко подавляет торможение в гиппокампе через сексуально-специфический эндоканнабиноид и mGluR-зависимый механизм». Neuron . 74 (5): 801–808. doi :10.1016/j.neuron.2012.03.035. PMC 3372866 . PMID  22681685. 
  24. ^ Boulware, Marissa I.; Kordasiewicz, Holly; Mermelstein, Paul G. (2007-09-12). «Кавеолиновые белки необходимы для различных эффектов мембранных эстрогеновых рецепторов в нейронах». The Journal of Neuroscience . 27 (37): 9941–9950. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1647-07.2007 . ISSN  0270-6474. PMC 6672640. PMID 17855608.  S2CID 17262672  . 
  25. ^ Деру, Б. Дж. (2006-03-01). «Рецепторы эстрогена и болезни человека». Журнал клинических исследований . 116 (3): 561–570. doi :10.1172/JCI27987. ISSN  0021-9738. PMC 2373424. PMID 16511588  . 
  26. ^ Арналь, Жан-Франсуа; Ленфант, Франсуаза; Метивье, Рафаэль; Флурио, Жиль; Генрион, Дэниел; Адланмерини, морской пехотинец; Фонтейн, Корали; Гурди, Пьер; Шамбон, Пьер; Каценелленбоген, Бенита; Каценелленбоген, Джон (01 июля 2017 г.). «Мембранные и ядерные действия альфа-рецепторов эстрогена: от тканевой специфичности к медицинским последствиям». Физиологические обзоры . 97 (3): 1045–1087. doi :10.1152/physrev.00024.2016. ISSN  0031-9333. PMID  28539435. S2CID  42396301.
  27. ^ Ариас-Пулидо, Хьюго; Ройс, Мелани; Гонг, Юн; Жосте, Нэнси; Ломо, Лесли; Ли, Сан Джун; Чахер, Набила; Вершреген, Клэр; Лара, Хуанита; Просниц, Эрик Р.; Кристофанилли, Массимо (август 2010 г.). «GPR30 и экспрессия рецепторов эстрогена: новый взгляд на гормональную зависимость воспалительного рака молочной железы». Исследование и лечение рака молочной железы . 123 (1): 51–58. дои : 10.1007/s10549-009-0631-7. ISSN  0167-6806. ПМК 2904403 . ПМИД  19902352. 
  28. ^ Natale, Christopher A; Li, Jinyang; Zhang, Junqian; Dahal, Ankit; Dentchev, Tzvete; Stanger, Ben Z; Ridky, Todd W (16.01.2018). «Активация сигнала рецептора эстрогена, связанного с G-белком, подавляет меланому и улучшает ответ на блокаду иммунных контрольных точек». eLife . 7 . doi : 10.7554/eLife.31770 . ISSN  2050-084X. PMC 5770157 . PMID  29336307. 
  29. ^ Левин, Эллис Р.; Пьетрас, Ричард Дж. (апрель 2008 г.). «Рецепторы эстрогена вне ядра при раке груди». Breast Cancer Research and Treatment . 108 (3): 351–361. doi :10.1007/s10549-007-9618-4. ISSN  0167-6806. PMID  17592774. S2CID  11394158.
  30. ^ Роке, К.; Мендес-Оливейра, Ж.; Дуарте-Чендо, К.; Бальтазар, Г. (октябрь 2019 г.). «Роль эстрогенового рецептора 1, связанного с G-белком, в неврологических расстройствах». Границы нейроэндокринологии . 55 : 100786. doi : 10.1016/j.yfrne.2019.100786. PMID  31513775. S2CID  202043731.
  31. ^ Cerri, Silvia; Mus, Liudmila; Blandini, Fabio (2019-07-30). «Болезнь Паркинсона у женщин и мужчин: в чем разница?». Журнал болезни Паркинсона . 9 (3): 501–515. doi :10.3233/JPD-191683. PMC 6700650. PMID  31282427 . 
  32. ^ Цянь, Чэньюэ; Лю, Цзинцзинь; Лю, Хуадонг (2023-10-03). «Нацеливание сигнализации рецепторов эстрогена для лечения сердечной недостаточности». Heart Failure Reviews . 29 (1): 125–131. doi : 10.1007/s10741-023-10356-9 . ISSN  1573-7322. PMC 10904494. PMID 37783987.  S2CID 263607262  . 
  33. ^ Мендельсон, Майкл Э.; Карас, Ричард Х. (2010-07-01). «Быстрый прогресс в области сигнализации неядерных эстрогеновых рецепторов». Журнал клинических исследований . 120 (7): 2277–2279. doi :10.1172/JCI43756. ISSN  0021-9738. PMC 2898619. PMID  20577045 . 
  34. ^ Фатторе, Лиана; Мелис, Мириам; Фадда, Паола; Фратта, Уолтер (август 2014 г.). «Половые различия при аддиктивных расстройствах». Границы нейроэндокринологии . 35 (3): 272–284. doi :10.1016/j.yfrne.2014.04.003. PMID  24769267. S2CID  45385549.
  35. ^ Мартинес, Луис А.; Петерсон, Бриттни М.; Мейзел, Роберт Л.; Мермельштейн, Пол Г. (сентябрь 2014 г.). «Эстрадиоловое облегчение кокаин-индуцированной локомоторной сенсибилизации у самок крыс требует активации mGluR5». Behavioural Brain Research . 271 : 39–42. doi :10.1016/j.bbr.2014.05.052. PMC 4636080. PMID  24893316. 
  36. ^ Тонн Эйзингер, Кэтрин Р.; Ларсон, Эрин Б.; Бульвар, Марисса И.; Томас, Марк Дж.; Мермельштейн, Пол Г. (май 2018 г.). «Сигнализация мембранного эстрогенового рецептора влияет на схему вознаграждения женского мозга, влияя на мотивированное поведение». Стероиды . 133 : 53–59. doi : 10.1016/j.steroids.2017.11.013. PMC 5864533. PMID 29195840  .