stringtranslate.com

Меркаптопурин

Меркаптопурин ( 6-МП ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Пуринетол , представляет собой лекарство, используемое при раке и аутоиммунных заболеваниях . [1] В частности, он используется для лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), болезни Крона и язвенного колита . [1] [2] При остром лимфоцитарном лейкозе его обычно применяют вместе с метотрексатом . [1] Принимается перорально. [1]

Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , токсичность для печени , рвоту и потерю аппетита. [1] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск развития рака и панкреатита в будущем . [1] Лица с генетическим дефицитом тиопурин-S-метилтрансферазы подвергаются более высокому риску побочных эффектов. [1] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [1] Меркаптопурин относится к семейству тиопуринов и антиметаболитов . [3] [2]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в США в 1953 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское использование

Его применяют для лечения острого лимфоцитарного лейкоза , болезни Крона и язвенного колита . [5]

Побочные эффекты

Некоторые из побочных реакций на прием меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, утомляемость, боль в желудке/брюшной области, слабость, кожную сыпь , потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, лихорадку , боль в горле , легкие синяки или кровотечения, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или смолистый стул ( мелена ), кровавый стул и кровавую мочу . Из-за этих эффектов лечение прекращается у 30% пациентов, однако терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, т.е. тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически, большинство больниц прибегают к обменной ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход пористой графитовой углеродной хроматографии, объединенной с масс-спектрометрией, кажется, превосходит в уходе за пациентами в этом отношении. [6]

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь , зуд , отек , головокружение , затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы .

В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку клеток крови , как лейкоцитов , так и эритроцитов . Он может быть токсичным для костного мозга . Людям, принимающим меркаптопурин, необходимы ежеквартальные анализы крови. Людям следует прекратить прием лекарства хотя бы на время, пока рассматривается возможность альтернативного лечения, если наблюдается необъяснимое, аномально большое снижение количества лейкоцитов или любого другого анализа крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическим полиморфизмом тиопурин- S -метилтрансферазы (TPMT) , нудикс - гидролазы 15 (NUDT15) [7] [8] и инозинтрифосфатпирофосфатазы (ITPA). Людям с конкретными вариантами аллелей потребуется корректировка дозы, особенно людям с гомозиготными вариантными генотипами. В клинической практике следует учитывать большие различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантов аллелей. [9] У представителей европеоидной расы с вариантным аллелем гена ITPA наблюдаются более высокие показатели фебрильной нейропении, чем у представителей других этнических групп, из-за различий в частотах аллелей среди этнических групп. [10]

Меры предосторожности

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто принимает его, должны получить разрешение врача на получение прививок и прививок . Также рекомендуется избегать приема препарата лицам, недавно получившим пероральную вакцину против полиомиелита .

Ранее этот препарат не рекомендовался во время беременности, и первые данные показали, что у беременных женщин, принимавших этот препарат (или родственный ему азатиоприн ), отмечалась семикратная частота нарушений развития плода, а также 20-кратное увеличение частоты выкидышей. [11] Были также отдельные сообщения о связи меркаптопурина со спонтанным абортом, что привело к тому, что FDA США отнесло как AZA, так и меркаптопурин к препаратам категории D. Однако Дэвис и др. В 1999 году было обнаружено, что меркаптопурин по сравнению с метотрексатом неэффективен в качестве монопрепарата, вызывающего аборт ; У каждой женщины в группе исследования, принимавшей меркаптопурин, при последующем наблюдении (две недели спустя) отмечалась сердечная деятельность плода, и ей был сделан аспирационный аборт . [12] Однако более позднее, более масштабное исследование, проведенное Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires En France (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не значительно выше, чем среди населения в целом во Франции. [13] Европейская организация по болезни Крона и колита (ECCO) в 2010 году пришла к выводу, что, хотя AZA и меркаптопурин имеют рейтинг D FDA, новые исследования на животных и людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности. " [14]

Меркаптопурин вызывает изменения хромосом у животных и людей, хотя исследование 1990 года [15] показало, что «хотя канцерогенный потенциал 6-МП нельзя исключить, он может быть лишь очень слабым или незначительным». Другое исследование 1999 г. [16] отметило повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу — фермент, расщепляющий меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвергаются риску токсичности меркаптопурина. Дозу следует уменьшить или отменить аллопуринол. Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкими дозами 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые токсичны для тканей печени, одновременно повышая терапевтические уровни 6-МП при некоторых воспалительных состояниях.

Механизмы действия

Официальная информация из вкладыша в упаковку пуринетола: [17]

Рибонуклеотид 6-MP ингибирует синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазой (амидотрансферазой PRPP). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пуринов, [20] он изменяет синтез и функцию РНК и ДНК . [ нужна цитация ] Меркаптопурин препятствует взаимному преобразованию нуклеотидов и синтезу гликопротеинов.

Фармакогенетика

Фермент тиопурин- S- метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [21] [22] [23] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а люди, гомозиготные или гетерозиготные по этим типам генетических вариаций, могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск. выраженная угнетение функции костного мозга ( миелосупрессия ) на фоне приема меркаптопурина. [24] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, а это означает, что около 0,25% людей гомозиготны по этим вариантам. [24] [25] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT могут выявить людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет корректировать дозу меркаптопурина или полностью избегать приема препарата. [24] [26] Маркировка меркаптопурина, одобренная FDA, рекомендует проводить тестирование на активность ТПМТ для выявления людей, подверженных риску миелотоксичности . [27] [28] Тестирование на активность ТПМТ является примером применения фармакогенетики в повседневной клинической помощи. [29]

История

6-MP был открыт учеными, лауреатами Нобелевской премии Гертрудой Б. Элион и Джорджем Х. Хитчингсом в Burroughs Wellcome в Такахо, штат Нью-Йорк , [30] и был клинически разработан в сотрудничестве с исследователями Мемориальной больницы (ныне Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). в Нью-Йорке). [31] Сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роудсом , который руководил программами химического оружия для армии США и участвовал в работе, которая привела к открытию того, что азотистые иприты потенциально могут использоваться в качестве лекарств от рака, и стали директор «Мемориала» в 1948 году. [31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdefghi «Меркаптопурин». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  2. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 590. ИСБН 9780857111562.
  3. ^ Сахасранаман С., Ховард Д., Рой С. (август 2008 г.). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–67. дои : 10.1007/s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Меркаптопурин». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 06 сентября 2015 г. Проверено 28 августа 2015 г.
  6. ^ Печер Д., Зелинкова З., Лусеникова Дж., Пеппеленбош М., Докупилова С., Микусова В., Микус П. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графита, соединенная с масс-спектрометрией: новая стратегия определения профиля тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Аналитика Химика Акта . 1137 (1137): 64–73. дои : 10.1016/j.aca.2020.08.064. PMID  33153610. S2CID  225287631.
  7. ^ Ян Дж. Дж., Ландье В., Ян В., Лю С., Хагеман Л., Ченг С. и др. (апрель 2015 г.). «Наследственный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом». Журнал клинической онкологии . 33 (11): 1235–42. doi : 10.1200/jco.2014.59.4671. ПМЦ 4375304 . ПМИД  25624441. 
  8. ^ Морияма Т., Ниши Р., Перес-Андреу В., Ян В., Клуссманн Ф.А., Чжао X и др. (апрель 2016 г.). «Полиморфизмы NUDT15 изменяют метаболизм тиопурина и гематопоэтическую токсичность». Природная генетика . 48 (4): 367–73. дои : 10.1038/ng.3508. ПМК 5029084 . ПМИД  26878724. 
  9. ^ Инь Д., Ся X, Чжан Дж, Чжан С., Ляо Ф., Чжан Г. и др. (февраль 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, индуцированную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам». Онкотаргет . 8 (8): 13575–13585. doi : 10.18632/oncotarget.14594. ПМЦ 5355121 . ПМИД  28088792. 
  10. ^ Эссес С.И., Морли Т.П. (февраль 1983 г.). «Спинальный арахноидит». Канадский журнал неврологических наук . 10 (1): 2–10. дои : 10.1017/s0317167100044486 . ПМИД  6404543.
  11. ^ Норгорд Б., Педерсен Л., Фонагер К., Расмуссен С.Н., Сёренсен Х.Т. (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Алиментарная фармакология и терапия . 17 (6): 827–34. дои : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID  12641505. S2CID  25314258.
  12. ^ Дэвис А.Р., Миллер Л., Тамими Х. Платье A (июнь 1999 г.). «Метотрексат по сравнению с меркаптопурином для раннего искусственного аборта». Акушерство и гинекология . 93 (6): 904–9. дои : 10.1016/S0029-7844(98)00569-9. PMID  10362152. Архивировано из оригинала 19 июня 2006 г.
  13. ^ Коэльо Дж., Божери Л., Коломбель Ж.Ф., Эбютерн X, Леребур Э., Леманн М. и др. (февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших тиопурины: когорта исследования CESAME». Гут . 60 (2): 198–203. дои : 10.1136/gut.2010.222893. PMID  21115547. S2CID  25614617.
  14. ^ Ван Аш Г., Дигнасс А., Рейниш В., ван дер Вуде CJ, Штурм А., Де Вос М. и др. (февраль 2010 г.). «Второй европейский научно обоснованный консенсус по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации». Журнал Крона и колита . 4 (1): 63–101. дои : 10.1016/j.crohns.2009.09.009 . ПМИД  21122490.
  15. ^ Маэкава А., Нагаока Т., Онодера Х., Мацусима Ю., Тодате А., Сибутани М. и др. (май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 116 (3): 245–50. дои : 10.1007/BF01612898. PMID  2370249. S2CID  21675626.
  16. ^ Бо Дж., Шредер Х., Кристинссон Дж., Мэдсен Б., Шумлански С., Вайншильбоум Р. и др. (сентябрь 1999 г.). «Возможное канцерогенное действие 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина». Рак . 86 (6): 1080–6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19990915)86:6<1080::AID-CNCR26>3.0.CO;2-5 . PMID  10491537. S2CID  45441636.
  17. ^ «Таблетка ПУРИНЕТОЛА (меркаптопурин) [Gate Pharmaceuticals]» (PDF) . ДейлиМед . Гейт Фармасьютикалс. Август 2012. Архивировано из оригинала 1 января 2014 года . Проверено 31 декабря 2013 г.
  18. ^ «Химиотерапия».
  19. ^ Нильсен О.Г., Вайнер Б., Раск-Мадсен Дж. Обзорная статья: лечение воспалительных заболеваний кишечника 6-меркаптопурином или азатиоприном. Алимент Фармакол Тер. 2001 ноября;15(11):1699-708. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01102.x. ПМИД 11683683.
  20. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Конспекты лекций по биохимии и медицинской генетике. 2010 изд. Нп: Каплан, 2010. 288–90. Распечатать.
  21. ^ Заза Г., Чеок М., Кринецкая Н., Торн С., Стокко Г., Хеберт Дж.М. и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–4. дои : 10.1097/FPC.0b013e328334338f. ПМК 3098750 . ПМИД  19952870. 
  22. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдицибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–41. дои : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ 3974520 . ПМИД  24707136. 
  23. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Современный метаболизм лекарств . 8 (6): 554–62. дои : 10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
  24. ^ abc Реллинг М.В., Гарднер Э.Э., Сэндборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387–91. дои : 10.1038/clpt.2010.320. ПМК 3098761 . ПМИД  21270794. 
  25. ^ Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  26. ^ Пейн К., Ньюман В., Фаргер Э., Трикер К., Брюс И.Н., Оллиер М.Е. (май 2007 г.). «Тестирование ТПМТ в ревматологии: лучше, чем рутинный мониторинг?». Ревматология . 46 (5): 727–9. doi : 10.1093/ревматология/kel427 . ПМИД  17255139.
  27. ^ «Этикетка: Меркаптопурин - таблетка меркаптопурина» . Архивировано из оригинала 6 октября 2015 года . Проверено 11 марта 2015 г.
  28. ^ "Пуриксановая суспензия". ДейлиМед . 9 апреля 2019 года . Проверено 9 апреля 2020 г.
  29. ^ Ван Л., Пеллимаунтер Л., Вайншилбоум Р., Джонсон Дж.А., Хеберт Дж.М., Альтман Р.Б., Кляйн Т.Е. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза». Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–5. дои : 10.1097/FPC.0b013e3283352860. ПМК 3086840 . ПМИД  20154640. 
  30. ↑ Бутон К. (29 января 1989 г.). «Нобелевская пара». Журнал «Нью-Йорк Таймс» . Архивировано из оригинала 7 октября 2016 г.
  31. ^ Аб Мукерджи С (2010). Император всех болезней: биография рака . Нью-Йорк: Скрибнер. стр. 91–92. ISBN 978-1439170915.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки