Метилмалонил-КоА-эпимераза ( EC 5.1.99.1, метилмалонил-КоА-рацемаза , метилмалонил-коэнзим А-рацемаза , DL-метилмалонил-КоА-рацемаза , 2-метил-3-оксопропаноил-КоА-2-эпимераза [неверно] ) — фермент, участвующий в катаболизме жирных кислот , который у человека кодируется геном «MCEE», расположенным на хромосоме 2. Его обычно и неправильно называют «метилмалонил-КоА-рацемазой». Это не рацемаза, поскольку фрагмент КоА имеет 5 других стереоцентров .
Ген «MCEE» расположен в области 2p13 и содержит 4 экзона , а также кодирует белок размером приблизительно 18 кДа, расположенный в митохондриальном матриксе . [1] Существует несколько природных вариантов аминокислотных последовательностей. Структура белка MCEE была определена методом рентгеновской кристаллографии [2] с разрешением 1,8 ангстрема.
Ген MCEE кодирует фермент, который взаимопревращает D- и L-метилмалонил-КоА во время деградации аминокислот с разветвленной цепью , жирных кислот с нечетной длиной цепи и других метаболитов. В биохимических терминах он катализирует реакцию, которая преобразует ( S ) -метилмалонил-КоА в ( R ) форму. [3] [4] Этот фермент катализирует следующую химическую реакцию
Метилмалонил-КоА-эпимераза играет важную роль в катаболизме жирных кислот с нечетной длиной углеродных цепей. При катаболизме насыщенных жирных кислот с четной длиной цепи путь β-окисления расщепляет молекулы жирного ацил-КоА в повторяющихся последовательностях из четырех реакций, чтобы получить один ацетил-КоА на повторяющуюся последовательность. Это означает, что для каждого раунда β-окисления жирный ацил-КоА укорачивается на два углерода. Если жирная кислота начинается с четного числа атомов углерода, этот процесс может расщепить целую насыщенную жирную кислоту на единицы ацетил-КоА. Однако, если жирная кислота начинается с нечетного числа атомов углерода, β-окисление расщепит жирный ацил-КоА до тех пор, пока не образуется трехуглеродный пропионил-КоА . Чтобы преобразовать его в метаболически полезный сукцинил-КоА , необходимы три реакции. Пропионил-КоА сначала карбоксилируется до ( S )-метилмалонил-КоА ферментом пропионил-КоА-карбоксилазой . Затем метилмалонил-КоА-эпимераза катализирует перегруппировку ( S )-метилмалонил-КоА в форму ( R ) в реакции, в которой используется кофактор витамина B12 и резонансно-стабилизированный карбанионный интермедиат . [ необходима цитата ] Затем ( R )-метилмалонил-КоА преобразуется в сукцинил-КоА в реакции, катализируемой метилмалонил-КоА-мутазой .
Действуя как общее основание , фермент отрывает протон от β-углерода ( R )-метилмалонил-КоА. Это приводит к образованию промежуточного карбаниона, в котором α-углерод стабилизируется резонансом. Затем фермент действует как общая кислота, протонируя β-углерод, что приводит к образованию ( S )-метилмалонил-КоА.
Мутации в гене MCEE вызывают дефицит метилмалонил-КоА-эпимеразы (MCEED), [5] редкую аутосомно-рецессивную врожденную ошибку метаболизма аминокислот, включающую аминокислоты с разветвленной цепью валин , лейцин и изолейцин . Пациенты с MCEED могут иметь опасный для жизни неонатальный метаболический ацидоз , гипераммониемию , трудности с кормлением и кому .
