stringtranslate.com

Немевалонатный путь

Немевалонатный путь , также известный как мевалонат-независимый путь и путь 2- C -метил- D -эритрит-4-фосфат/1-дезокси- D -ксилулозо-5-фосфат ( MEP/DOXP ) , является альтернативным метаболическим путем . путь биосинтеза предшественников изопреноидов изопентенилпирофосфата (IPP) и диметилаллилпирофосфата (DMAPP). [1] [2] [3] В настоящее время предпочтительным названием этого пути является путь MEP , поскольку MEP является первым коммитированным метаболитом на пути к IPP .

Биосинтез предшественников изопреноидов

Мевалонатный путь (путь MVA или путь HMG-CoA-редуктазы ) и путь MEP представляют собой метаболические пути биосинтеза предшественников изопреноидов: IPP и DMAPP. В то время как растения используют как MVA, так и MEP пути, большинство организмов используют только один из путей биосинтеза предшественников изопреноидов. В растительных клетках биосинтез IPP/DMAPP по пути MEP происходит в пластидных органеллах, тогда как биосинтез по пути MVA происходит в цитоплазме. [4] Большинство грамотрицательных бактерий, фотосинтезирующих цианобактерий и зеленых водорослей используют только путь MEP. [5] Бактерии, использующие путь MEP, включают важные патогены, такие как Mycobacterium Tuberculosis . [6]

IPP и DMAPP служат предшественниками биосинтеза молекул изопреноидов (терпеноидов), используемых в таких разнообразных процессах, как пренилирование белков , поддержание клеточных мембран , синтез гормонов , закрепление белков и N -гликозилирование во всех трех сферах жизни. [ нужна ссылка ] В фотосинтезирующих организмах предшественники MEP используются для биосинтеза фотосинтетических пигментов, таких как каротиноиды и фитоловая цепь хлорофилла и светособирающих пигментов. [5]

Такие бактерии, как Escherichia coli, были созданы для совместной экспрессии генов биосинтеза как MEP, так и MVA-пути . [7] Распределение метаболических потоков между MEP и MVA-путем можно изучить с использованием 13 изотопомеров C-глюкозы . [8]

Реакции немевалонатного пути в биосинтезе изопреноидов. Перерисовано дословно со схемы Кидваи и соавт. [рис. 2.]. [9] Обратите внимание, что сокращения ферментов на этом рисунке нестандартны (см. Eisenreich et al. [10] ), но представлены здесь и воспроизведены в таблице, чтобы можно было использовать два набора данных вместе.

Реакции

Реакции пути MEP следующие, взяты в основном у Эйзенрайха и его коллег, за исключением тех случаев, когда жирный шрифт представляет собой дополнительные местные сокращения, помогающие связать таблицу с приведенной выше схемой: [10] [9]

Ингибирование и другие исследования путей

Dxs, первый фермент пути, ингибируется по принципу обратной связи продуктами IPP и DMAPP. Dxs активен в виде гомодимера, и точный механизм ингибирования фермента обсуждается в этой области. Было предложено, чтобы IPP/DMAPP конкурировали с кофактором TPP. [11] Более недавнее исследование показало, что IPP/DMAPP запускает мономеризацию и последующую деградацию фермента посредством взаимодействия с сайтом взаимодействия мономера, который отличается от активного сайта фермента . [12]

DXP-редуктоизомераза (также известная как: DXR, DOXP-редуктоизомераза, IspC, MEP-синтаза) является ключевым ферментом пути MEP. Его можно ингибировать с помощью природного продукта фосмидомицина , который изучается в качестве отправной точки для разработки потенциального антибактериального или противомалярийного препарата. [13] [14] [15]

Промежуточное соединение, HMB-PP , является естественным активатором Т-клеток Vγ9/Vδ2 человека , основной популяции γδ-Т-клеток в периферической крови, а также клеток, которые «играют решающую роль в иммунном ответе на микробные патогены». [16]

Метаболическая инженерия пути MEP/немевалоната

Путь MEP был тщательно изучен и сконструирован Escherichia coli , широко используемым видом микроорганизмов для лабораторных исследований и применения. [18] IPP и DMAPP, продукты пути MEP, могут быть использованы в качестве субстратов для производства гетерологичных терпеноидов с высокой ценностью для применения в фармацевтической и химической промышленности. При экспрессии гетерологичных генов из разных организмов производство терпеноидов, таких как лимонен , бисаболен и изопрен, может быть достигнуто в разных микробных средах. [19] [20] [21] [22] Исследования сверхэкспрессии различных генов биосинтеза этого пути показали, что экспрессия Dxs и Idi, катализирующих первый и последний этап пути MEP, может значительно увеличить выход терпеноидов, полученных из MEP. [19] [22] Dxs как первый фермент пути представляет собой узкое место для потока углерода, поступающего в путь. Idi, который взаимно превращает IPP в DMAPP и наоборот, по-видимому, важен для обеспечения соответствующего субстрата, который необходим при введении гетерологичного поглотителя углерода в сконструированные штаммы. Большая работа по метаболической инженерии на пути MEP была проделана на цианобактериях , фотоавтотрофных микробах, которые могут ассимилировать углекислый газ из атмосферы в различные углеродсодержащие метаболиты, включая терпеноиды. [20] [19] [21] Таким образом, для биотехнологии цианобактерии являются привлекательной платформой для устойчивого производства ценных соединений.

Рекомендации

  1. ^ Ромер М; Ромер, Мишель (1999). «Открытие независимого от мевалоната пути биосинтеза изопреноидов в бактериях, водорослях и высших растениях». Представитель Nat Prod . 16 (5): 565–574. дои : 10.1039/a709175c. ПМИД  10584331.
  2. ^ В. Эйзенрайх; А. Бахер; Д. Аригони; Ф. Родич (2004). «Обзор биосинтеза изопреноидов по немевалонатному пути». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (12): 1401–1426. doi : 10.1007/s00018-004-3381-z. ПМЦ 11138651 . PMID  15197467. S2CID  24558920. 
  3. ^ Хантер, WN (2007). «Немевалонатный путь биосинтеза предшественников изопреноидов». Журнал биологической химии . 282 (30): 21573–21577. дои : 10.1074/jbc.R700005200 . ПМИД  17442674.
  4. ^ Лихтенталер Х (1999). «1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатный путь биосинтеза изопреноидов в растениях». Ежегодный обзор физиологии растений и молекулярной биологии растений . 50 : 47–65. doi :10.1146/annurev.arplant.50.1.47. ПМИД  15012203.
  5. ^ аб Вранова, Ева; Коман, Диана; Грюиссем, Вильгельм (29 апреля 2013 г.). «Сетевой анализ путей MVA и MEP для синтеза изопреноидов». Ежегодный обзор биологии растений . 64 (1): 665–700. doi : 10.1146/annurev-arplant-050312-120116. ISSN  1543-5008. ПМИД  23451776.
  6. ^ Вимер, AJ; Сяо, Швейцария; Вимер, Д.Ф. (2010). «Метаболизм изопреноидов как терапевтическая мишень у грамотрицательных патогенов». Актуальные темы медицинской химии . 10 (18): 1858–1871. дои : 10.2174/156802610793176602. ПМИД  20615187.
  7. ^ Мартин MJ, Питера DJ, Уизерс С.Т., Ньюман JD, Кислинг JD (2003). «Разработка мевалонатного пути в Escherichia coli для производства терпеноидов». Природная биотехнология . 21 (7): 796–802. дои : 10.1038/nbt833. PMID  12778056. S2CID  17214504.
  8. ^ Орси Э., Биквилдер Дж., Пик С., Эггинк Г., Кенген С.В., Веустуис РА (2020). «Анализ соотношения метаболических потоков путем параллельного мечения 13C биосинтеза изопреноидов у Rhodobacter sphaeroides». Метаболическая инженерия . 57 : 228–238. дои : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . ПМИД  31843486.
  9. ^ аб Кидваи Т., Джамал Ф., Хан М.Ю., Шарма Б. (2014). «Изучение мишеней лекарственных средств на пути биосинтеза изопреноидов для Plasmodium falciparum». Международное исследование биохимии . 2014 : 657189. doi : 10.1155/2014/657189 . ПМК 4017727 . ПМИД  24864210. (Отозвано, см. doi : 10.1155/2022/8426183, PMID  35340427. Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените ее на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  10. ^ аб Эйзенрайх В., Бахер А., Аригони Д., Родих Ф. (2004). «Биосинтез изопреноидов через немевалонатный путь». Клетка. Мол. Наука о жизни . 61 (12): 1401–26. doi : 10.1007/s00018-004-3381-z. ПМЦ 11138651 . PMID  15197467. S2CID  24558920. 
  11. ^ Банерджи, Апараджита; Ву, Ян; Банерджи, Рахул; Ли, Юэ; Ян, Хунгао; Шарки, Томас Д. (июнь 2013 г.). «Ингибирование дезокси-д-ксилулозо-5-фосфатсинтазы по принципу обратной связи регулирует путь метилэритрит-4-фосфата». Журнал биологической химии . 288 (23): 16926–16936. дои : 10.1074/jbc.m113.464636 . ISSN  0021-9258. ПМЦ 3675625 . ПМИД  23612965. 
  12. ^ Ди, Сюэни; Ортега-Аларкон, Дэвид; Какуману, Раму; Иглесиас-Фернандес, Хавьер; Диас, Люсия; Байду, Эдвард ЭК; Веласкес-Кампой, Адриан; Родригес-Консепсьон, Мануэль; Перес-Хиль, Хорди (08 мая 2023 г.). «Продукты пути MEP аллостерически способствуют мономеризации дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатсинтазы, регулируя их поступление по принципу обратной связи». Заводские коммуникации . 4 (3): 100512. doi : 10.1016/j.xplc.2022.100512 . hdl : 10261/335525 . ISSN  2590-3462. ПМИД  36575800.
  13. ^ Хейл I, О'Нил П.М., Берри Н.Г., Одом А., Шарма Р. (2012). «Путь MEP и разработка ингибиторов как потенциальных противоинфекционных агентов». Мед. хим. Коммун . 3 (4): 418–433. дои : 10.1039/C2MD00298A.
  14. ^ Джомаа Х., Виснер Дж., Сандербранд С. и др. (1999). «Ингибиторы немевалонатного пути биосинтеза изопреноидов как противомалярийные препараты». Наука . 285 (5433): 1573–6. дои : 10.1126/science.285.5433.1573. ПМИД  10477522.
  15. ^ К. Зингле; Л. Кунц; Д. Трич; К. Гродеманж-Бильярд; М. Ромер (2010). «Биосинтез изопреноидов через путь метилэритритфосфата: структурные изменения вокруг фосфонатного якоря и спейсера фосмидомицина, мощного ингибитора дезоксисилулозофосфатредуктоизомеразы». Дж. Орг. хим. 75 (10): 3203–3207. дои : 10.1021/jo9024732. ПМИД  20429517.
  16. ^ Эберл М., Хинц М., Райхенберг А., Коллас А.К., Виснер Дж., Джомаа Х. (2003). «Микробный биосинтез изопреноидов и активация γδ Т-клеток человека». ФЭБС Летт . 544 (1–3): 4–10. дои : 10.1016/S0014-5793(03)00483-6 . PMID  12782281. S2CID  9930822.
  17. ^ «Исследовательская группа сообщает о новом классе антибиотиков, активных против широкого спектра бактерий» . MDLinx . 23 декабря 2020 г. Проверено 23 января 2023 г.[ мертвая ссылка ]
  18. ^ Родригес-Консепсьон, Мануэль; Боронат, Альберт (1 ноября 2002 г.). «Выяснение пути метилэритритфосфата для биосинтеза изопреноидов в бактериях и пластидах. Метаболическая веха, достигнутая посредством геномики». Физиология растений . 130 (3): 1079–1089. дои : 10.1104/стр.007138 . ПМЦ 1540259 . ПМИД  12427975. 
  19. ^ abc Энглунд, Элиас; Шабестары, Киян; Хадсон, Элтон П.; Линдберг, Пиа (01 сентября 2018 г.). «Систематическое исследование сверхэкспрессии с целью поиска целевых ферментов, усиливающих выработку терпенов в Synechocystis PCC 6803, с использованием изопрена в качестве модельного соединения». Метаболическая инженерия . 49 : 164–177. дои : 10.1016/j.ymben.2018.07.004 . ISSN  1096-7176. ПМИД  30025762.
  20. ^ Аб Гао, Сян; Гао, Фанг; Лю, Дэн; Чжан, Хао; Не, Сяоцюнь; Ян, Чен (13 апреля 2016 г.). «Разработка пути метилэритритфосфата у цианобактерий для фотосинтетического производства изопрена из CO2». Энергетика и экология . 9 (4): 1400–1411. дои : 10.1039/C5EE03102H. ISSN  1754-5706.
  21. ^ аб Родригес, Жоао С.; Линдберг, Пиа (01 июня 2021 г.). «Метаболическая инженерия Synechocystis sp. PCC 6803 для улучшения производства бисаболена». Метаболические инженерные коммуникации . 12 : e00159. doi : 10.1016/j.mec.2020.e00159 . ISSN  2214-0301. ПМК 7809396 . ПМИД  33489752. 
  22. ^ Аб Ду, Фу-Лян; Ю, Хуэй-Лэй; Сюй, Цзянь-Хе; Ли, Чун-Сю (31 августа 2014 г.). «Увеличение производства лимонена за счет оптимизации экспрессии генов биосинтеза лимонена и пути MEP в E. coli». Биоресурсы и биопереработка . 1 (1): 10. дои : 10.1186/s40643-014-0010-z . ISSN  2197-4365.