Метициллин ( USAN ), также известный как метициллин ( INN ), представляет собой β-лактамный антибиотик узкого спектра действия из класса пенициллинов .
Метициллин был открыт в 1960 году. [1]
По сравнению с другими пенициллинами, которые сталкиваются с антимикробной резистентностью из-за β-лактамазы , он менее активен, может вводиться только парентерально и имеет более высокую частоту интерстициального нефрита , в противном случае редкого побочного эффекта пенициллинов. Однако выбор метициллина зависел от результата тестирования восприимчивости отобранной инфекции, и поскольку он больше не производится, его также больше не тестируют на рутинную продукцию. Он также служил цели в лаборатории для определения антибиотикочувствительности Staphylococcus aureus к другим пенициллинам, сталкивающимся с β-лактамной резистентностью; эта роль теперь была передана другим пенициллинам, а именно клоксациллину , а также генетическому тестированию на наличие гена mecA с помощью ПЦР . [ необходима цитата ]
В свое время метициллин использовался для лечения инфекций, вызванных определенными грамположительными бактериями, включая Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae . Метициллин эффективен против Staphylococcus aureus только в 50% случаев.
Устойчивость к метициллину возникает в результате активации нового гена бактериального пенициллинсвязывающего белка (PBP) mecA . Он кодирует белок PBP2a. PBP2a работает аналогично другим PBP, но он связывает β-лактамы с очень низкой аффинностью, что означает, что они не конкурируют эффективно с естественным субстратом фермента и не будут ингибировать биосинтез клеточной стенки. Экспрессия PBPA2 придает устойчивость ко всем β-лактамам. [ необходима цитата ]
Эти данные о восприимчивости приведены для нескольких бактерий, имеющих медицинское значение:
Как и другие бета-лактамные антибиотики, метициллин действует путем ингибирования синтеза клеточных стенок бактерий . Он ингибирует перекрестное сшивание между линейными полимерными цепями пептидогликана , которые составляют основной компонент клеточной стенки грамположительных бактерий. Он делает это путем связывания и конкурентного ингибирования фермента транспептидазы (также известного как пенициллинсвязывающие белки (ПСБ)). Эти ПСБ сшивают гликопептиды ( D -аланил-аланин ), образуя клеточную стенку пептидогликана. Метициллин и другие β-лактамные антибиотики являются структурными аналогами D -аланил-аланина, а ферменты транспептидазы, которые связываются с ними, иногда называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). [3]
Метициллин на самом деле является пенициллиназо -устойчивым β-лактамным антибиотиком. Пенициллиназа — это бактериальный фермент, вырабатываемый бактериями, устойчивыми к другим β-лактамным антибиотикам, который гидролизует антибиотик, делая его нефункциональным. Метициллин не связывается и не гидролизуется пенициллиназой, то есть он может убивать бактерии, даже если этот фермент присутствует.
Метициллин устойчив к бета-лактамазам , которые являются ферментами, секретируемыми многими бактериями, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Наличие орто -диметоксифенильной группы , непосредственно присоединенной к карбонильной группе боковой цепи пенициллинового ядра, способствует устойчивости к β-лактамазам, поскольку эти ферменты относительно нетерпимы к стерическим помехам боковой цепи . Таким образом, он способен связываться с PBP и ингибировать сшивание пептидогликана , но он не связывается и не инактивируется β-лактамазами. [ необходима цитата ]
Метициллин был разработан Бичемом в 1959 году. [4] Ранее он использовался для лечения инфекций, вызванных восприимчивыми грамположительными бактериями, в частности, организмами, продуцирующими пенициллиназу, такими как Staphylococcus aureus , которые в противном случае были бы устойчивы к большинству пенициллинов.
Его роль в терапии в значительной степени была заменена оксациллином (используемым для клинического тестирования чувствительности к антимикробным препаратам), флуклоксациллином и диклоксациллином , но термин метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) по-прежнему используется для описания штаммов S. aureus, устойчивых ко всем пенициллинам. [5]
