Киндлинг , вызванный отменой психоактивных веществ, — это неврологическое состояние, которое возникает в результате повторяющихся эпизодов отмены седативно-снотворных препаратов, таких как алкоголь и бензодиазепины .
Каждая отмена приводит к более тяжелым симптомам отмены, чем в предыдущих эпизодах. Лица, у которых было больше эпизодов отмены, подвержены повышенному риску очень тяжелых симптомов отмены, вплоть до судорог и смерти. Длительная активация рецептора ГАМК седативно-снотворными препаратами вызывает хроническую понижающую регуляцию рецептора ГАМК, а также повышенную активность глутамата , что может привести к лекарственной и нейротрансмиттерной сенсибилизации , гипервозбудимости центральной нервной системы и эксайтотоксичности .
Считается, что чрезмерное употребление алкоголя повышает импульсивность из-за измененного функционирования префронтально-подкорковых и орбитофронтальных цепей. Чрезмерное употребление алкоголя у алкоголиков, прошедших повторную детоксикацию, связано с неспособностью правильно интерпретировать выражения лица ; считается, что это происходит из-за разжигания миндалевидного тела с последующим искажением нейротрансмиссии. Подростки, женщины и молодые люди наиболее чувствительны к нейропсихологическим эффектам чрезмерного употребления алкоголя. Подростковый возраст, особенно ранний подростковый возраст, является стадией развития, которая особенно уязвима для нейротоксических и нейрокогнитивных побочных эффектов чрезмерного употребления алкоголя из-за того, что это время значительного развития мозга. [1]
Примерно 3 процента людей, страдающих алкогольной зависимостью, испытывают психоз во время острой интоксикации или отмены. Алкогольный психоз может проявляться через механизм разжигания. Механизм алкогольного психоза обусловлен искажениями нейронных мембран, экспрессией генов , а также дефицитом тиамина . В некоторых случаях возможно, что злоупотребление алкоголем через механизм разжигания может вызвать развитие хронического психотического расстройства, вызванного веществами (например, шизофрения). Последствия алкогольного психоза включают повышенный риск депрессии и самоубийства, а также психосоциальные нарушения. [2]
Повторная острая интоксикация, за которой следует острая абстиненция, связана с глубокими поведенческими изменениями и нейробиологическими изменениями в нескольких областях мозга. Большая часть документированных доказательств разжигания, вызванного повторной детоксикацией, касается увеличения частоты припадков. Повышенный страх и беспокойство и когнитивные нарушения также связаны с разжиганием алкогольной абстиненции из-за запоя или алкоголиков с повторным опытом отмены алкоголя . Нарушения, вызванные запоем или повторной детоксикацией алкоголиков, вызывают потерю поведенческого торможения префронтальной коры; префронтальная кора опосредована подкорковыми системами, такими как миндалевидное тело. Эта потеря поведенческого контроля из-за нарушения работы мозга предрасполагает человека к алкоголизму и увеличивает риск рецидива у воздерживающегося алкоголика. Это нарушение также может привести к долгосрочным неблагоприятным последствиям для эмоционального поведения. Нарушенное ассоциативное обучение может сделать поведенческую терапию, включающую подходы к обусловливанию для алкоголиков, менее эффективной. [1]
Режимы запоев связаны с возникновением дисбаланса между тормозящими и возбуждающими аминокислотами и изменениями в высвобождении моноаминов в центральной нервной системе, что увеличивает нейротоксичность; это может привести к когнитивным нарушениям, психологическим проблемам и может вызвать необратимое повреждение мозга как у подростков, так и у взрослых, длительно пьющих. [3] [4] Подобно пьющим, у людей, страдающих алкогольной зависимостью , развиваются изменения в нейротрансмиттерных системах, которые происходят в результате разжигания и сенсибилизации во время отмены. Это постепенно снижает порог, необходимый для возникновения связанных с алкоголем повреждений мозга и когнитивных нарушений, что приводит к изменению неврологической функции. Изменения в активности возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттерных систем аналогичны тем, которые происходят у людей, страдающих лимбической или височной эпилепсией . [5]
Адаптационные изменения в комплексе рецепторов ГАМК- А- бензодиазепина не полностью объясняют толерантность , зависимость и отмену бензодиазепинов. Могут быть задействованы другие рецепторные комплексы; в частности, задействована возбуждающая глутаматная система. Участие глутамата в зависимости от бензодиазепинов объясняет долгосрочное потенцирование, а также явления нейро-киндлинга. Есть некоторые свидетельства того, что предшествующая история зависимости от депрессантов ЦНС (например, алкоголя) увеличивает риск зависимости от бензодиазепинов. Обычно считается, что толерантность к препаратам обусловлена подавлением рецепторов ; однако существует очень мало доказательств, подтверждающих это, и эта гипотеза исходит из исследований на животных с использованием очень высоких доз. Вместо этого другие механизмы, такие как разъединение рецепторов , могут играть более важную роль в развитии зависимости от бензодиазепинов; это может привести к длительным конформационным изменениям в рецепторах или измененному составу субъединиц рецепторов. [6]
Повторные эпизоды отмены бензодиазепинов могут привести к нейронному разжиганию, подобному наблюдаемому после повторных эпизодов отмены алкоголя, с результирующей повышенной нейровозбудимостью. Считается, что глутаматная система играет важную роль в этом феномене разжигания с рецепторами AMPA, которые являются подтипом глутаматных рецепторов, изменяемых повторной отменой бензодиазепинов. Изменения, которые происходят после отмены в рецепторах AMPA у животных, были обнаружены в областях мозга, которые управляют тревогой и порогом судорог; таким образом, разжигание может привести к повышению тяжести тревоги и снижению порога судорог во время повторной отмены. Изменения в глутаматной системе и системе ГАМК могут играть важную роль в различные моменты времени во время синдрома отмены бензодиазепинов . [6]
Запойное пьянство может вызвать повреждение мозга из-за повторяющегося цикла острой интоксикации, за которой следует острое состояние отмены абстиненции. [7] На основании исследований на животных считается, что регулярное запойное пьянство в долгосрочной перспективе с большей вероятностью приведет к повреждению мозга, чем хронический (ежедневный) алкоголизм. Это связано с 4-5-кратным увеличением высвобождения глутамата в прилежащем ядре во время острого состояния отмены между запоями, но только при дозе 3 г/кг, при 2 г/кг увеличения высвобождения глутамата не происходит. Напротив, во время отмены хронического алкоголизма происходит только 2-3-кратное увеличение высвобождения глутамата. Высокий уровень высвобождения глутамата вызывает цепную реакцию в других нейротрансмиттерных системах. Причина, по которой хронический устойчивый алкоголизм, по мнению некоторых исследователей, наносит меньший вред мозгу, чем запойное пьянство, заключается в том, что развивается толерантность к воздействию алкоголя, и в отличие от запоя не происходит повторных периодов острой абстиненции, [3] [4], но есть также много алкоголиков, которые обычно пьют запоями, за которыми следуют периоды воздержания от употребления алкоголя. [8] Чрезмерное высвобождение глутамата является известной основной причиной гибели нейронных клеток. Глутамат вызывает нейротоксичность из-за эксайтотоксичности и окислительной токсичности глутамата. Данные исследований на животных показывают, что некоторые люди могут быть генетически более чувствительны к нейротоксичности и повреждению мозга, связанным с режимами запоя. Запойное пьянство активирует микроглиальные клетки, что приводит к высвобождению воспалительных цитокинов и медиаторов, таких как фактор некроза опухоли и оксид азота , вызывающий нейровоспаление, приводящее к разрушению нейронов. [3] [4]
Повторный острый отказ от алкоголя, который случается у запойных пьющих, как было показано в нескольких исследованиях, связан с когнитивными дефицитами в результате нейронного возбуждения; нейронное возбуждение из-за повторных отказов считается механизмом когнитивного повреждения как у запойных пьющих, так и у алкоголиков. Нейронное возбуждение может объяснить прогрессирующий патогенез и прогрессивно ухудшающееся течение алкоголизма и объяснить продолжающееся злоупотребление алкоголем как избегание мучительных острых симптомов отмены, которые ухудшаются с каждой отменой. Многократное воздержание от алкоголя связано с долгосрочным нарушением невербальной памяти у подростков и плохой памятью у взрослых алкоголиков. Взрослые алкоголики, которые испытали два или более отказов, показали больше нарушений лобных долей, чем алкоголики, которые имели историю одного или ни одного предыдущего отказа от алкоголя. Обнаружение возбуждения при алкоголизме согласуется с механизмом повреждения мозга из-за запойного употребления алкоголя и последующего отказа. [9]
Kindling относится к феномену все более тяжелых симптомов отмены, включая повышенный риск судорог, которые возникают в результате повторного отказа от алкоголя или других седативно-снотворных средств с похожими способами действия. Этанол (алкоголь) имеет очень похожий механизм толерантности и отмены с бензодиазепинами, включающий рецепторы ГАМК А , рецепторы NMDA и рецепторы AMPA , но большинство исследований kindling в основном сосредоточены на алкоголе. [6] Также происходит усиление тревожности и других психологических симптомов отмены алкоголя. [10]
Неспособность должным образом контролировать синдром отмены алкоголя может привести к необратимому повреждению мозга или смерти. [11]
Акампросат , препарат, используемый для стимулирования воздержания от алкоголя, антагонист NMDA , снижает чрезмерную активность глутамата в центральной нервной системе и, таким образом, может снижать эксайтотоксичность и повреждение мозга, связанные с абстиненцией. [12] [13]