stringtranslate.com

Миколактон

Миколактон — это макролид, полученный из поликетида, который вырабатывается и секретируется группой очень близкородственных патогенных видов микобактерий, включая M. ulcerans , M. liflandii (неофициальное обозначение), M. pseudoshottsii и некоторые штаммы M. marinum . Эти микобактерии в совокупности называются микобактериями, продуцирующими миколактон, или MPM. [1] [2]

У людей миколактон является токсином, ответственным за язву Бурули , повреждая ткани и подавляя иммунный ответ. [3]

Варианты

На сегодняшний день описано пять различных природных структурных вариантов миколактона:

Биосинтез

Миколактон состоит из 12-членного макролидного ядра с поликетидной цепью, связанной эфиром . За его производство отвечают три фермента поликетидсинтазы (PKS), кодируемых плазмидой : MLSA 1 и MLSA 2, которые генерируют ядро, а MLSB отвечает за синтез поликетидной цепи. Как показано на рисунке 1, MLSB (1,2 МДа) содержит семь последовательных модулей расширения, а MLSA 1 (1,8 МДа) состоит из восьми. Оставшийся фермент PKS, MLSA 2, содержит девятый модуль MLSA. [10] С-концевые домены как MLSA2, так и MLSB включают тиоэстеразу ( TE), которая, как считалось, катализирует образование ядра миколактона, но, по-видимому, неактивна. [11] Каждый модуль состоит из малонил-КоА или метилмалонил-КоА ацилтрансферазы (AT), которая обеспечивает удлинение цепи, кетосинтазы (KS), которая катализирует удлинение цепи, и белка-переносчика ацила (ACP), к которому присоединяется растущая поликетидная цепь. Модули также могут состоять из любого из следующих модифицирующих доменов: дегидратазы (DH), еноилредуктазы (ER) и одного из двух типов доменов кеторедуктазы (KR). KR типа A и B относятся к двум направлениям кеторедукции, которые коррелируют с определенными аминокислотами в активном сайте . Четыре из доменов DH, как прогнозируется, неактивны на основе точечной мутации, обнаруженной в последовательности активного сайта. [10] [12]

Доменная организация миколактона.

Рисунок 1. Доменная организация миколактона. [10]

Ссылки

  1. ^ Yip MJ, Porter JL, Fyfe JA, Lavender CJ, et al. (март 2007 г.). «Эволюция Mycobacterium ulcerans и других микобактерий, продуцирующих миколактон, от общего предшественника Mycobacterium marinum». J. Bacteriol . 189 (5): 2021–29. doi :10.1128/JB.01442-06. PMC  1855710. PMID  17172337 .
  2. ^ Käser M; Hauser J; Small P; Pluschke G. (сентябрь 2009 г.). «Крупные полиморфизмы последовательностей раскрывают филогенетические отношения экологических и патогенных микобактерий, связанных с «Mycobacterium ulcerans»». Appl Environ Microbiol . 75 (17): 5667–75. Bibcode : 2009ApEnM..75.5667K. doi : 10.1128/AEM.00446-09. PMC 2737907. PMID  19592526. 
  3. ^ "Болезнь язвы Бурули". Информационные бюллетени . ВОЗ. Март 2007. Получено 24 марта 2012 .
  4. ^ Pidot SJ, Hong H, Seemann T, Porter JL и др. (октябрь 2008 г.). «Расшифровка генетической основы поликетидной вариации среди микобактерий, продуцирующих миколактоны». BMC Genomics . 9 : 462. doi : 10.1186/1471-2164-9-462 . PMC 2569948. PMID  18840298 . 
  5. ^ Мве-Обианг, Арманд; Ли, Ричард Э.; Портаэлс, Франсуаза; Смолл, ПЛС (февраль 2003 г.). «Гетерогенность миколактонов, продуцируемых клиническими изолятами Mycobacterium ulcerans: последствия для вирулентности». Инфекция и иммунитет . 71 (2): 774–783. doi :10.1128/IAI.71.2.774-783.2003. PMC 145382. PMID  12540557. 
  6. ^ Mve-Obiang A, Lee RE, Umstot ES, Trott KA и др. (июнь 2005 г.). «Недавно обнаруженный микобактериальный патоген, выделенный из лабораторных колоний видов Xenopus с летальными инфекциями, продуцирует новую форму миколактона, макролидный токсин Mycobacterium ulcerans». Infect. Immun . 73 (6): 3307–12. doi :10.1128/IAI.73.6.3307-3312.2005. PMC 1111873. PMID  15908356 . 
  7. ^ Хонг Х.; Стайнер Т.; Скелтон П.; Спенсер Дж. Б.; Лидлей П. Ф. (Сентябрь 2005 г.). «Выяснение структуры нового семейства миколактоновых токсинов из патогена лягушки Mycobacterium sp. MU128FXT методом масс-спектрометрии». Chem Commun . 34 (34): 4306–8. doi :10.1039/b506835e. PMID  16113730.
  8. ^ Ranger BS, Mahrous EA, Mosi L и др. (ноябрь 2006 г.). «Глобально распространенные микобактериальные патогены рыб производят новый плазмидно-кодируемый токсичный макролид, миколактон F». Infect. Immun . 74 (11): 6037–45. doi :10.1128/IAI.00970-06. PMC 1695495. PMID  16923788 . 
  9. ^ Stragier P; Hermans K; Stinear T; Portaels F. (сентябрь 2008 г.). «Первый отчет об инфекции Mycobacterium, продуцирующей миколактон, в рыбоводстве Бельгии». FEMS Microbiol. Lett . 286 (1): 93–5. doi : 10.1111/j.1574-6968.2008.01264.x . PMID  18631185.
  10. ^ abc Stinear TP, Mve-Obiang A, Small PL, Frigui W и др. (февраль 2004 г.). «Гигантские плазмид-кодируемые поликетидные синтазы производят макролидный токсин «Mycobacterium ulcerans»». PNAS . 101 (6): 1345–9. doi : 10.1073/pnas.0305877101 . PMC 337055 . PMID  14736915. 
  11. ^ Мейер, Джордан Л.; Барроуз-Яно, Тиффани; Фоли, Тимоти Л.; Уайк, Кэндис Л.; Беркарт, Майкл Д. (2008). «Необычный макроцикл, образующий тиоэстеразу миколактона». Molecular BioSystems . 4 (6): 663–671. doi :10.1039/b801397g. PMID  18493665.
  12. ^ Бали, Шилпа; Вайсман, Кира Дж. (4 декабря 2006 г.). «Кеторедукция в биосинтезе миколактона: понимание субстратной специфичности и стереоконтроля на основе исследований дискретных доменов кеторедуктазы in vitro». ChemBioChem . 7 (12): 1935–1942. doi :10.1002/cbic.200600285. PMID  17031885. S2CID  40596187.