Микроиглы (МН) — это медицинские инструменты, используемые для микронидлинга, в первую очередь для доставки лекарств, диагностики заболеваний и терапии индукции коллагена. Известные своей минимально инвазивной и точной природой, МН состоят из массивов микроигл размером от 25 мкм до 2000 мкм. Хотя концепция микронидлинга была впервые представлена в 1970-х годах, ее популярность резко возросла из-за ее эффективности в доставке лекарств и ее косметических преимуществ.
Начиная с 2000-х годов были сделаны открытия новых материалов для изготовления МН, таких как кремний, металл и полимер. Наряду с материалами были разработаны различные типы МН (сплошные, полые, покрытые, гидрогелевые), обладающие различными функциями. Исследования МН привели к улучшениям в различных аспектах, включая инструменты и методы, однако у пользователей МН возможны нежелательные явления.
Микроигольчатые пластыри или микроматричные пластыри представляют собой микрометрические медицинские устройства, используемые для введения вакцин , лекарств и других терапевтических средств. [2] Хотя изначально микроиглы исследовались для трансдермальной доставки лекарств, их применение было расширено для внутриглазной, вагинальной, трансунгвальной, сердечной, сосудистой, желудочно-кишечной и интракохлеарной доставки лекарств. [3] [4] [5] Микроиглы изготавливаются различными методами, обычно с использованием фотолитографических процессов или микроформовки. [6] Эти методы включают травление микроскопической структуры в смоле или кремнии для отливки микроигл. Микроиглы изготавливаются из различных материалов, включая кремний , титан , нержавеющую сталь и полимеры . [7] [1] Некоторые микроиглы изготавливаются из препарата, который должен быть доставлен в организм, но имеют форму иглы, чтобы они могли проникать в кожу. Микроиглы различаются по размеру, форме и функциям, но все они используются как альтернатива другим методам доставки, таким как обычная игла для подкожных инъекций или другой инъекционный аппарат. Микроиглы, реагирующие на стимулы, представляют собой усовершенствованные устройства, которые реагируют на внешние факторы, такие как температура, pH или свет, чтобы высвобождать терапевтические агенты. [8]
Микроиглы обычно применяются через одну иглу или небольшие массивы. Используемые массивы представляют собой набор микроигл, от нескольких микроигл до нескольких сотен, прикрепленных к аппликатору, иногда пластырю или другому твердому штампующему устройству. Массивы накладываются на кожу пациентов и им дается время для эффективного введения лекарств. Микроиглы являются более простым методом для врачей, поскольку они требуют меньше обучения для применения и поскольку они не так опасны, как другие иглы, что делает введение лекарств пациентам более безопасным и менее болезненным, а также позволяет избежать некоторых недостатков использования других форм доставки лекарств , таких как риск заражения, производство опасных отходов или стоимость. [9]
Концепция микроигл впервые возникла в результате использования больших игл для подкожных инъекций в 1970-х годах [10] , но стала заметной только в 1990-х годах, когда развилась технология микропроизводства. [10] Позднее концепция микроигл, наконец, вошла в эксперимент в 1994 году, когда Орентрейх обнаружил, что введение трехгранных игл в кожу может стимулировать высвобождение фиброзных нитей. [10] [11] Исследование потенциала микроигл для улучшения трансдермальной доставки лекарств постепенно повысило осведомленность общественности о микроиглах. [10] С тех пор было проведено масштабное исследование микроигл, что способствовало разработке различных материалов, типов и методов изготовления микроигл. Изучаются применение и побочные эффекты. [12] В 2000-х годах начались клинические испытания использования микроигл для доставки лекарств. [12]
Микроиглы были впервые упомянуты в статье 1998 года исследовательской группы во главе с Марком Праусницем из Технологического института Джорджии , которая продемонстрировала, что микроиглы могут проникать в самый верхний слой ( роговой слой ) кожи человека и поэтому подходят для трансдермальной доставки терапевтических средств. [13] Последующие исследования доставки лекарств с помощью микроигл изучили медицинские и косметические приложения этой технологии через ее конструкцию. Эта ранняя статья была направлена на изучение возможности использования микроигл в будущем для вакцинации. С тех пор исследователи изучали доставку микроиглами инсулина , вакцин , противовоспалительных средств и других фармацевтических препаратов. В дерматологии микроиглы используются для лечения рубцов с помощью кожных роликов. Как упоминалось ранее, микроиглы также исследовались для локальной адресной доставки лекарств в другие места доставки лекарств , такие как желудочно-кишечный тракт, глаза, сосуды и т. д., из которых глазные, вагинальные и желудочно-кишечные показали все более убедительные результаты, где они служат более эффективной, локализованной системой доставки лекарств, без недостатков системного воздействия/токсичности. [14] [15] [16]
Основная цель любой конструкции микроигл — проникнуть в самый наружный слой кожи, роговой слой (10–15 мкм). [17] Микроиглы достаточно длинные, чтобы пересечь роговой слой, но не настолько длинные, чтобы стимулировать нервы, расположенные глубже в тканях, и, следовательно, вызывать небольшую боль или вообще не вызывать ее. [13]
Исследования показали, что существует ограничение на тип лекарств, которые могут быть доставлены через неповрежденную кожу. Только соединения с относительно низкой молекулярной массой, такие как распространенный аллерген никель (130 Да ), [18] могут проникать через кожу. Соединения, которые весят более 500 Да, не могут проникать через кожу. [17]
Микроиглы (МН) состоят из массивов микроигл, которые изготовлены из различных материалов, обладающих различными характеристиками и пригодных для синтеза различных типов МН. Выбор материалов для формирования МН в значительной степени зависит от силы проникновения через кожу, способа изготовления и скорости высвобождения лекарственного средства. [12]
Кремний является первым материалом, используемым для производства МН. [12] Хотя гибкая природа кремния позволяет легко изготавливать МН разных размеров и типов, кремниевые МН могут легко сломаться во время введения в кожу. [19] Напротив, МН, изготовленные из металлов, таких как нержавеющая сталь , титан и алюминий , нетоксичны и обладают сильными механическими свойствами, чтобы проникать в кожу без поломок. [12] [19] Тем не менее, металлические МН могут вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов, и это создает небиоразлагаемые отходы. [19] [20]
Полимер также рассматривается как перспективный материал для МН из-за его хорошей биосовместимости и низкой токсичности. [12] [19] Водорастворимые полимеры чаще используются в большой группе полимеров, а поломка кончика МН более вероятна по сравнению с МН, изготовленными из кремния и металла. [12] [19] Таким образом, полимер является более подходящим материалом для растворения МН или формирования гидрогеля МН.
С момента их концептуализации в 1998 году было достигнуто несколько успехов в плане разнообразия типов микроигл, которые могут быть изготовлены. 5 основных типов микроигл: сплошные, полые, покрытые, растворимые/растворяющиеся и образующие гидрогель . [2] Отличительные характеристики каждого типа микроигл допускают различные клинические применения, включая диагностику и лечение. [12]
Микроигловые устройства с микроиглами (МН) могут иметь длину от 25 мкм до 2000 мкм в зависимости от их типа. [12]
Твердые МН являются первым типом изготовленных МН и используются чаще всего. [21] Твердые МН имеют острые кончики, которые прокалывают роговой слой и образуют поры в нем . [12] [21] Затем на кожу наклеивается лекарственный пластырь, который медленно и пассивно впитывается через многочисленные микропоры. [21]
Этот тип массива разработан как двухкомпонентная система; массив микроигл сначала наносится на кожу, чтобы создать микроскопические лунки, достаточно глубокие, чтобы проникнуть в самый наружный слой кожи, а затем лекарство наносится через трансдермальный пластырь . Твердые микроиглы уже используются дерматологами в коллагеновой индукционной терапии , методе, который использует многократное прокалывание кожи микроиглами, чтобы вызвать экспрессию и отложение белков коллагена и эластина в коже . [22]
Твердые МН способствуют повышению проницаемости и абсорбции лекарственных препаратов. [21]
Полые микроиглы имеют отверстие на кончике и полую емкость, в которой хранятся лекарственные препараты. [21] После введения микроиглы хранимый препарат вводится непосредственно в дерму , что эффективно облегчает всасывание как крупномолекулярного, так и крупнодозированного препарата. [12] [21] Тем не менее, часть препарата может вытечь или засориться, что может помешать общему введению препарата. [12] Поскольку доставка препарата зависит от скорости потока микроиглы, этот тип массива может засориться из-за чрезмерного отека или несовершенной конструкции. [17] Такая конструкция также увеличивает вероятность прогиба под давлением и, следовательно, невозможности доставки каких-либо препаратов.
Покрытые МН изготавливаются путем нанесения лекарственного раствора на твердые МН, а толщина слоя препарата может регулироваться в зависимости от количества вводимого препарата. [12] [23] Преимущество покрытых МН заключается в том, что требуется меньшее количество препарата по сравнению с другими способами введения препарата. [12] [21] [23] Это связано с тем, что слой препарата быстро растворяется и поступает в системный кровоток непосредственно через кожу. [21] [23] Твердые МН, которые впоследствии удаляются, могут быть загрязнены оставшимися препаратами, и повторное использование этих МН вызывает опасения по поводу перекрестного инфицирования между пациентами. [12] [23]
Покрытые микроиглы часто покрываются другими поверхностно-активными веществами или загустителями, чтобы гарантировать правильную доставку препарата. [17] Некоторые из химикатов, используемых в покрытых микроиглах, являются известными раздражителями. Хотя существует риск местного воспаления в области, где находился массив, массив можно удалить немедленно без вреда для пациента.
Растворяющиеся МН в основном состоят из водорастворимых препаратов, которые обеспечивают растворение кончиков МН при введении в кожу. [12] [23] [1] Это одноэтапный подход, который не требует удаления МН и удобен для долгосрочной терапии. [12] [21] Однако при использовании растворяющихся МН наблюдается неполное введение и задержка растворения. [21]
Этот полимер позволит доставлять лекарство в кожу и может быть разрушен, попав в организм. Фармацевтические компании и исследователи начали изучать и внедрять полимеры, такие как фиброин , белок на основе шелка, который может быть сформирован в структуры, подобные микроиглам, и растворяться, попав в организм. [24]
Основным материалом для изготовления гидрогельобразующих микроигл (ГФМ) является гидрофильный полимер, который заключает в себе лекарственные препараты. [21] [25] Этот материал вытягивает воду из интерстициальной жидкости в роговом слое, что приводит к набуханию полимера и высвобождению лекарственного препарата. [21] [25] Кроме того, гидрофильные свойства ГФМ позволяют легко впитывать интерстициальную жидкость, что может быть использовано для диагностики заболеваний. [25]
Наиболее распространенным способом трансдермального введения лекарств в настоящее время является использование игл для подкожных инъекций , трансдермальных пластырей и местных кремов. [21] Однако эти способы имеют ограниченный терапевтический эффект, поскольку роговой слой служит барьером, который уменьшает проникновение молекул препарата в системный кровоток и целевые ткани. [21] Изобретение МН сохранило преимущества как игл для подкожных инъекций, так и трансдермальных пластырей, при этом минимизировав их недостатки. [12] [26]
По сравнению с иглами для подкожных инъекций, МН обеспечивают безболезненное введение. [11] [12] МН способны проникать через эпидермис , но не глубже, чтобы сдавливать нервные окончания и вызывать болевую реакцию. [11] [12] Поверхностное проникновение также снижает риск инфицирования. [27]
По сравнению с трансдермальными пластырями доказано, что МН эффективны в создании микропор на эпидермисе. Микропоры облегчают абсорбцию крупных молекул, таких как кальцеин и инсулин , в 4 раза через модели кожи in vitro . [11] Кроме того, прямая доставка лекарств МН в системный кровоток позволяет избежать эффекта первого прохождения в печени. [27] Значительное увеличение биодоступности лекарств и быстрое всасывание в системный кровоток также позволяют быстро начать действие. Таким образом, МН могут принести пользу при лечении диабета, поскольку обычная пероральная доставка приведет к значительной потере инсулина из-за деградации в печени ( эффект первого прохождения ), а молекулы инсулина слишком велики для абсорбции с помощью обычных трансдермальных пластырей. [27]
Кроме того, высокая точность микроядерных нейтронов также позволяет доставлять лекарственные препараты точно в локализованные ткани, например, в интрадермальные слои при раке или в глаз при офтальмологических заболеваниях. [26]
МН подходят для вакцинации благодаря своей способности доставлять макромолекулы и поддерживать медленное и устойчивое высвобождение вакцинных агентов с использованием как покрытых, так и растворяющихся МН. [26] Кроме того, биоразлагаемость МН сводит к минимуму биологически опасные отходы, в отличие от игл для подкожных инъекций. [12] [26] Применение МН при вакцинации принесет пользу людям, которые избегают вакцинации из-за трипанофобии (страха игл в медицинских учреждениях). [26] По состоянию на 2024 год было обнаружено, что они вызывают иммунный ответ, аналогичный инъекции вакцины против кори и краснухи. [28]
Диагностика заболеваний и мониторинг терапевтической эффективности возможны путем обнаружения нескольких биомаркеров в жидкости организма. Однако современные методы извлечения тканевой жидкости являются болезненными, и анализ образцов в медицинских лабораториях может занять несколько часов или дней. [12] MNs могут собирать жидкость организма практически безболезненным способом, и это может обеспечить немедленную диагностику в сочетании с датчиком.
MNs позволяют проникать через эпидермис, но недостаточно долго, чтобы сдавить нервы в более глубоких слоях, и, таким образом, они минимально инвазивны и почти безболезненны. Точность MNs также позволяет извлекать жидкость, окружающую больные ткани, которая может содержать более высокую концентрацию различных биомаркеров и специфических биомаркеров, которые отсутствуют в системном кровообращении. [29] Эти жидкости обеспечивают более клинически значимые и точные значения, чем те, которые извлекаются из системного кровообращения, что впоследствии снижает вероятность недооценки тяжести заболевания, особенно для локализованных заболеваний. [29]
Кроме того, MN способны обеспечивать диагностику в (почти) реальном времени, и ее легко проводить с помощью простых процедур. [30] Таким образом, MN являются потенциальными кандидатами для тестирования в месте оказания медицинской помощи (PoC) , которое может проводиться у постели больного. [30]
Полые МН и гидрогелевые МН могут использоваться для диагностики и мониторинга ряда заболеваний, включая катаракту , диабет , рак и болезнь Альцгеймера . [12] [29] Например, полые стеклянные МН и гидрогелевые МН могут извлекать интерстициальную жидкость из кожи для определения уровня глюкозы. [12] [29]
В области дерматологии МН более известны как коллагеновая индукционная терапия. Терапия вызывает регенерацию дермы посредством повторной перфорации кожи с использованием стерилизованных МН. [31] Повторное проникновение через роговой слой образует микропоры, и эти физические травмы кожи последовательно стимулируют каскад заживления ран и экспрессию коллагена и эластина в дерме . [31]
Используя естественные свойства регенерации человека, микронидлинг можно использовать отдельно для лечения рубцов, морщин и омоложения кожи или в комбинированной терапии с местным третиноином и витамином С для усиления эффекта. [11] [31] Недавние исследования расширили возможности микронидлинга для лечения нарушений пигментации , актинического кератоза и стимулирования роста волос у пациентов с андрогенетической алопецией и гнездной алопецией . [11] [31] [32]
MNs были разделены на различные формы, включая Dermapen и Dermarollers. Dermarollers — это ручные валики, оснащенные в общей сложности 192 твердыми стальными микроиглами, расположенными в 24 массива, длиной от 0,5 до 1,5 мм. [31] [33] С ростом популярности микронидлинга MNs также были превращены в дермароллер для домашнего ухода, которые похожи на медицинские дермароллер, за исключением того, что иглы короче (0,15 мм). [33] Это более бюджетное устройство, которое позволяет людям выполнять микронидлинг дома.
Использование микроигл имеет много преимуществ, наиболее заметным из которых является улучшение комфорта пациентов. Боязнь игл может поражать как взрослых, так и детей, и иногда может приводить к обморокам. Преимущество массивов микроигл заключается в том, что они снижают беспокойство, которое испытывают пациенты при столкновении с иглой для подкожных инъекций. В дополнение к улучшению психологического и эмоционального комфорта, было показано, что микроиглы значительно менее болезненны, чем обычные инъекции. [17] В некоторых исследованиях были зафиксированы взгляды детей на забор крови с помощью микроигл, и было обнаружено, что пациенты были более охотны, когда им предлагали менее болезненную процедуру, чем традиционный забор проб с помощью игл. Микроиглы также полезны для врачей, поскольку они производят меньше опасных отходов, чем иглы, и, как правило, их проще использовать. Микроиглы также менее дороги, чем иглы, поскольку для них требуется меньше материала, а используемый материал дешевле, чем материалы для игл для подкожных инъекций.
Микроиглы представляют собой новую возможность для домашнего и общественного здравоохранения. Одним из самых больших недостатков традиционных игл являются опасные отходы, которые они производят, что делает утилизацию серьезной проблемой для врачей и больниц. Для пациентов, которым требуется регулярный прием лекарств дома, утилизация может стать экологической проблемой, если иглы выбрасываются в мусор. Растворимые или набухающие микроиглы предоставят тем, кто ограничен в возможности обратиться за медицинской помощью в больницу, возможность безопасного приема лекарств в комфортных домашних условиях, хотя утилизация твердых или полых микроигл все еще может представлять риск укола иглой или заражения патогенными микроиглами, передающимися через кровь . [1]
Еще одним преимуществом микроигл является их более низкая скорость проникновения микробов в места введения. [1] [17] Традиционные методы инъекций могут оставлять проколы на срок до 48 часов после лечения. Это оставляет большое окно возможностей для проникновения вредных бактерий в кожу. Микроиглы повреждают кожу только на глубину 10-15 мкм, что затрудняет проникновение бактерий в кровоток и дает организму меньшую рану для заживления. [6] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить типы бактерий, способных проникнуть через неглубокое место прокола микроигл.
Существуют некоторые опасения относительно того, как врачи могут быть уверены, что все лекарство или вакцина попали в кожу при применении микроигл. Полые и покрытые микроиглы несут риск того, что лекарство не проникнет в кожу должным образом и не будет эффективным. Оба этих типа микроигл могут просочиться [34] [17] на кожу человека либо из-за повреждения микроиглы, либо из-за неправильного применения врачом. Вот почему важно, чтобы врачи были обучены правильному применению массивов.
Другая проблема заключается в том, что неправильно примененные массивы могут оставить инородный материал в организме. Хотя риск заражения микроиглами ниже, массивы более хрупкие, чем типичная игла для подкожных инъекций, из-за своего небольшого размера и, таким образом, имеют вероятность поломки и остаться в коже. Некоторые материалы, используемые для изготовления микроигл, такие как титан, не могут быть поглощены организмом, и любые фрагменты игл могут вызвать раздражение.
Существует ограниченное количество литературы по теме доставки лекарств с помощью микроигл, поскольку текущие исследования все еще изучают, как сделать эффективные иглы. С точки зрения дизайна и производства, низкая загрузка препарата является ключевым препятствием для достижения клиник. [35]
Помимо боли во время процедуры, некоторые распространенные побочные эффекты (ПЭ) после лечения МН включают временный дискомфорт, эритему (покраснение кожи) и отек . [11] [36] В некоторых случаях также возможны точечные кровотечения, зуд, раздражение и синяки. [11] [36] Однако большинство побочных эффектов не являются долгосрочными и могут исчезнуть спонтанно в течение 24 часов после лечения, что делает МН довольно безопасным инструментом. [36] [37] Для эффективного восстановления и снижения вероятности воспаления кожи часто рекомендуются фотозащита и минимальное воздействие химических раздражителей. [36]
Серьезные риски возможны, если во время процедуры будут допущены технические ошибки. Например, использование нестерильных инструментов может привести к поствоспалительной гиперпигментации , системной гиперчувствительности , местным инфекциям и т. д. [11] Более того, если избыточное давление используется над костным выступом, это может привести к образованию «трамвайных рубцов». [36] Но этого можно избежать, используя иглы меньшего размера и предотвращая чрезмерное давление на эти области. [36] Кроме того, если у пациента аллергия либо на используемый препарат, либо на материал МН, возможен контактный дерматит . [11] Поэтому врачи должны быть осторожны с пациентами с высоким риском аллергии. [37]