Модель Моно – Ваймана – Чанже

Биохимическая модель белковых переходов

Аллостерический переход белка между состояниями R и T, стабилизированный агонистом, ингибитором и субстратом.

В биохимии модель Моно -Ваймана-Шанжо ( модель MWC , также известная как модель симметрии или согласованная модель ) описывает аллостерические переходы белков, состоящих из идентичных субъединиц. Она была предложена Жаном-Пьером Шанжо в его докторской диссертации и описана Жаком Моно , Джеффрисом Вайманом и Жаном-Пьером Шанжо . ^{[1] [2]} Она контрастирует с последовательной моделью и представлением субстрата . ^[3]

Концепция двух различных симметричных состояний является центральным постулатом модели MWC. Основная идея заключается в том, что регулируемые белки , такие как многие ферменты и рецепторы , существуют в различных взаимопревращаемых состояниях при отсутствии какого-либо регулятора . Соотношение различных конформационных состояний определяется тепловым равновесием . Эта модель определяется следующими правилами:

1. Аллостерический белок представляет собой олигомер протомеров, которые симметрично связаны (для гемоглобина мы предположим, ради алгебраической простоты, что все четыре субъединицы функционально идентичны).
2. Каждый протомер может существовать (по крайней мере) в двух конформационных состояниях, обозначаемых как T и R; эти состояния находятся в равновесии независимо от того, связан ли лиганд с олигомером или нет.
3. Лиганд может связываться с протомером в любой конформации. Только конформационное изменение изменяет сродство протомера к лиганду. Регуляторы просто смещают равновесие в сторону одного или другого состояния. Например, агонист стабилизирует активную форму фармакологического рецептора . Феноменологически это выглядит так, как будто агонист провоцирует конформационный переход. Одной из важнейших особенностей модели является диссоциация между функцией связывания (долей белка, связанного с регулятором) и функцией состояния (долей белка в активированном состоянии), см. ниже. В моделях, называемых «индуцированным соответствием», эти функции идентичны.

В исторической модели каждая аллостерическая единица, называемая протомером (обычно считающаяся субъединицей), может существовать в двух различных конформационных состояниях — обозначенных как «R» (для расслабленного) или «T» (для напряженного). В любой молекуле все протомеры должны находиться в одном и том же состоянии. То есть все субъединицы должны находиться либо в состоянии R, либо в состоянии T. Белки с субъединицами в разных состояниях не допускаются этой моделью. Состояние R имеет более высокое сродство к лиганду, чем состояние T. Из-за этого, хотя лиганд может связываться с субъединицей, когда она находится в любом из состояний, связывание лиганда увеличит равновесие в пользу состояния R.

Можно вывести два уравнения, которые выражают фракционную занятость сайта связывания лиганда ( ) и долю белков в состоянии R ( ): ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle {\bar {R}}}$

$${\displaystyle {\bar {Y}}={\frac {Lc\alpha \cdot (1+c\alpha )^{n-1}+\alpha \cdot (1+\alpha )^{n-1}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

$${\displaystyle {\bar {R}}={\frac {(1+\alpha )^{n}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}}$$

Где — аллостерическая константа, то есть отношение белков в состояниях T и R в отсутствие лиганда, — отношение сродств состояний R и T к лиганду, а — нормализованная концентрация лиганда. Не сразу очевидно, что выражение для является формой уравнения Адаира , но на самом деле это так, как можно увидеть, перемножив выражения в скобках и сравнив коэффициенты при степенях с соответствующими коэффициентами в уравнении Адаира. ^[4] ${\displaystyle L=[T]_{0}/[R]_{0}}$ ${\displaystyle c=K_{R}/K_{T}}$ ${\displaystyle \alpha =[X]/K_{R}}$ ${\displaystyle {\bar {Y}}}$ ${\displaystyle \alpha }$ ${\displaystyle K}$

Эта модель объясняет сигмоидальные свойства связывания (т.е. положительную кооперативность ), поскольку изменение концентрации лиганда в небольшом диапазоне приведет к значительному увеличению доли молекул в состоянии R, и, таким образом, приведет к высокой ассоциации лиганда с белком. Она не может объяснить отрицательную кооперативность.

Модель MWC оказалась очень популярной в энзимологии и фармакологии , хотя в ряде случаев она оказалась неподходящей. Лучшим примером успешного применения модели является регуляция функции гемоглобина . Расширения модели были предложены для решеток белков различными авторами. ^{[5] [6] [7]} Эдельштейн утверждал, что модель MWC дает лучшее описание данных для гемоглобина, чем могла бы сделать последовательная модель ^[3] . ^[8] Он и Шанже ^[9] применили модель к передаче сигнала. Шанже ^[10] обсудил статус модели спустя 50 лет.

Смотрите также

• Последовательная модель

Ссылки

1. Моно, Дж.; Вайман, Дж.; Шанже, Ж.-П. (1965). «О природе аллостерических переходов — правдоподобная модель». J. Mol. Biol . 12 (1): 88–118. doi :10.1016/S0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.
2. Changeux, J.-P. (1964). «Аллостерические взаимодействия, интерпретируемые в терминах четвертичной структуры». Brookhaven Symp. Biol . 17 : 232–249. PMID  14246265.
3. Koshland, DE Jr.; Némethy, G.; Filmer, D. (1966). «Сравнение экспериментальных данных по связыванию и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы». Биохимия . 5 (1): 365–385. doi :10.1021/Bi00865A047. PMID  5938952.
4. Корниш-Боуден, А. Основы кинетики ферментов (4-е изд.). Вайнхайм, Германия: Wiley-Blackwell. С. 306–310.
5. Changeux, J.-P.; Thiery, J.; Tung, Y.; Kittel, C. (1967). «О кооперативности биологических мембран». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 57 (2): 335–341. doi : 10.1073/Pnas.57.2.335 . PMC 335510 . PMID  16591474. 
6. Wyman, J/ (1969). «Возможные аллостерические эффекты в расширенных биологических системах». J. Mol. Biol . 39 (3): 523–538. doi :10.1016/0022-2836(69)90142-9. PMID  5357210.
7. Дьюк, TAJ; Ле Новер, Н.; Брей, Д. (2001). «Конформационное распространение в кольце белков: стохастический подход к аллостерии». J. Mol. Biol . 308 (3): 541–553. doi :10.1006/jmbi.2001.4610. PMID  11327786.
8. Эдельштейн, С. Дж. (1971). «Расширения аллостерической модели для гемоглобина». Nature . 230 (5291): 224–227. doi :10.1038/230224A0. PMID  4926711. S2CID  4201272.
9. Changeux, J.-P.; Edelstein, SJ (2005). «Аллостерические механизмы передачи сигнала». Science . 308 (5727): 1424–1428. doi :10.1126/science.1108595. PMID  15933191. S2CID  10621930.
10. Шанжё, Жан-Пьер (2012). «Аллостерия и модель Моно-Ваймана-Шанжё спустя 50 лет». Annual Review of Biophysics . 41 (1): 103–133. doi :10.1146/annurev-biophys-050511-102222. PMID  22224598. S2CID  25909068.