Модули клеточной памяти являются формой эпигенетического наследования , которая позволяет клеткам сохранять свою изначальную идентичность после серии клеточных делений и процессов развития. Модули клеточной памяти реализуют эти сохраненные характеристики в переданных средах посредством транскрипционной памяти . [1] Модули клеточной памяти в основном встречаются у Drosophila .
Модули клеточной памяти были открыты Франсуа Жакобом и Жаком Моно в 1961 году в Институте Пастера в Париже. Это открытие привело к тому, что Жакоб и Моно, вместе с Андре Львоффом , получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1965 году за свои открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов. Эти экспериментальные результаты картировали сложные процессы, в которых саморегулирующиеся процессы экспрессируют или подавляют гены. Моно и Жакоб доказали, как генетическое преобразование информации во время построения белков осуществлялось через мессенджер, который проявил РНК . [2] Львофф помогал в эксперименте, который выиграл Нобелевскую премию, но не работал над серией экспериментов, которые привели к открытию модулей клеточной памяти, поэтому его участие в этом открытии не указано.
Модули клеточной памяти имеют тот же общий процесс генов, подвергающихся транскрипции , эти гены переносятся в незнакомую среду, а затем эти гены возвращаются к своим исходным характеристикам, сохраненным посредством транскрипционной памяти. Модули клеточной памяти сохраняют репрессированные и активные состояния хроматина в белках группы Polycomb (PcG) и группы trithorax (trxG) с помощью элементов ответа Polycomb- и trithorax , которые представляют собой просто последовательности ДНК. [3] Транскрипция сбрасывает и изменяет эпигенетические метки на элементах хромосомной памяти, которые регулируются белками PcG и trxG. [4] Гены PcG поддерживают состояния молчащей экспрессии во время развития генов Hox , в то время как белки trxG поддерживают паттерны экспрессии генов Hox. Белки PcG связываются с элементами ответа Polycomb (PRE), чтобы репрессировать целевой ген и заглушить его транскрипцию [5] путем исключения активаторов транскрипции и делая ген неспособным подвергаться синтезу РНК. [6] Хотя основа механизма среди модулей клеточной памяти одинакова, то, что инициирует механизм, и конкретные белки, которые его осуществляют, различаются в зависимости от местоположения модуля клеточной памяти в гене. Некоторые из этих конкретных механизмов и местоположений генов были проанализированы в ходе экспериментов и описаны ниже.
Этот эксперимент позволил идентифицировать минимальный модуль клеточной памяти из 219 п.н., происходящий из региона Fab-7 Drosophila , который регулирует ген Abdominal-B . Набор белков trxG позволяет связываться с сайтами связывания ДНК на белке Zeste, переопределяя потребность Zeste в белке Brahma (BRM) и инициируя наследование активного хроматина . Затем исследователи взяли этот белок Zeste и мутировали его сайты связывания, что увеличило его роль в PcG-зависимом подавлении. Сохраненная последовательность ДНК Ab- Fab привлекает белки BRM и trxG, активируя эмбриогенез и ослабляя связь PcG с белком Zeste. Эффекты Ab- Fab позволили белку Zeste вернуться в состояния активного хроматина после его мутации. Эти элементы ответа были определены как модули клеточной памяти, поскольку существует перекрытие ДНК, и оба элемента выражают память как о молчащем, так и об активном хроматине с помощью деления клеток. [3]
Репрессивные комплексы Polycomb (PRC) 1 и 2 привлекаются для связывания с геном H3K27me3 , который находится в начале эмбриогенеза Drosophila . Затем PRC2 катализирует метилирование гена , вызывая рекрутирование PCR2 и уплотнение хроматина. Исследование показало, что рекрутирование PRC2 зависит от присутствия последовательности H2AKub. Однако даже после мутаций в остатке H3K27 PcG могли рекрутироваться и возвращаться к своим исходным фенотипам, что указывает на транскрипционное изменение в остатке H3K27. [7]
Модули клеточной памяти чрезвычайно полезны для синтетических биологов , поскольку они являются формой транскрипционной памяти. Транскрипция является хорошо изученным биологическим процессом и завершает большую часть обработки информации в клетке. Благодаря этому синтетические биологи могут разрабатывать устройства синтетической памяти, используемые в экспериментах, которые расширяют наше понимание клеточных процессов. Эти устройства могут регистрировать воздействие стимула, поддерживать экспрессию генов и идентифицировать популяции клеток, которые реагируют на определенные события, а также отслеживать их прогрессирование на протяжении всего ответа. Эта информация может быть использована в исследованиях заболеваний, поскольку, если реакция на событие коррелирует с будущим поведением клеток, это может дать ученым более глубокое понимание заболеваний, возникающих в результате клеточного наследования, таких как рак . [8] Экспериментаторы могут использовать эти устройства синтетической памяти для моделирования определенных событий, таких как воздействие потенциальных факторов риска заболеваний, чтобы определить их физиологические эффекты на ранней стадии. Это может иметь жизненно важные последствия, поскольку мы могли бы получать информацию, которую мы обычно получаем только после десятилетий воздействия и формирования заболеваний, значительно раньше. Это исследование могло бы направлять должностных лиц общественного здравоохранения и политиков в отношении рекомендаций и правил, касающихся этих факторов риска. Кроме того, модули памяти могут осуществлять долгосрочное поддержание желаемых уровней белка, используя свой выход в качестве регуляторного входа для выполнения новых функций. Это позволяет модулю памяти помогать в генной терапии , либо излечивая, либо улучшая способность человека бороться с болезнью. [8]
Неправильная регуляция PcG в модулях клеточной памяти часто приводит к развитию раковых опухолей . Роль PcG заключается в регулировании транскрипции генов развития, которые влекут за собой такие процессы, как прогрессирование клеточного цикла , дифференциация или пластичность стволовых клеток . Из-за своей важнейшей роли в биологических процессах мутации среди PcG инициируют опухолеобразование . Мутации PcG более заметны среди гормонозависимых видов рака , где эти белки напрямую взаимодействуют с рецепторами гормонов . Было обнаружено, что эти белки PcG способны модулировать метаболизм микроокружения опухоли и иммунный ответ, влияя на развитие рака. Роль PcG в опухолеобразовании до конца не изучена, хотя ее связь с развитием рака широко признана. [9]