Впервые описанные в 1965 году, моеномицины представляют собой семейство фосфогликолипидных антибиотиков , метаболитов бактериального рода Streptomyces . Моеномицин А является основателем семейства антибиотиков, большинство из которых было открыто к концу 1970-х годов. [1]
Моеномицины можно свести к трем ключевым структурным особенностям [2]
Именно сочетание различных изопреноидных цепей и по-разному замещенных тетрасахаридов обусловливает разнообразие семейства моеномицинов. [3]
На основании экспериментов по деградации определяющим признаком моеномицина является присутствие 25-углеродного спирта моеноцинола или диумицинола при гидролизе липидного хвоста; эти спирты происходят из липида L1 или L2 соответственно на рисунке. [4] Эти две структуры являются единственными наблюдаемыми липидными хвостами в семействе моеномицина, причем AC326-α является единственным известным производящим диумицинол. [5]
Что касается тетрасахаридной части, стереохимия и функциональность могут различаться в R 1 и R 2 в зависимости от того, является ли эта сахаридная единица D-глюко или D-галакто; в первом случае имеется аксиальная метильная группа, за исключением моеномицина A 12 и C 1 , где вместо этого имеется аксиальный гидроксил. Олигосахаридный мотив может быть дезоксигенирован, гидроксилирован или гликозилирован в положении R 3 — яркими примерами пентасахаридного мотива являются моеномицин A и AC326-α. Считается, что дополнительный гликан может усилить специфичность и связывание с целевым белком, обеспечивая повышенную активность. [6] За исключением фолипомицина и AC326-α, сахаридная единица R 4 обычно является дезоксисахаридом. Наконец, в большинстве моеномицинов позиция R 5 связана с 2-аминоциклопентан-1,3-дионом – удобным хромофором, используемым для структурного анализа. Для подсемейства носокомицинов эта позиция образует карбоксамид или карбоновую кислоту. [7] [8]
Из-за структурной сложности моеномицинов полный синтез оказался сложным, и на данный момент был зарегистрирован только один полный синтез . Некоторые из самых больших проблем включают в себя формирование гликозидных связей со стереохимическим контролем и сайт-специфическое декорирование олигосахарида боковой функциональностью. Понимая, что большинство вариаций в семействе моеномицинов происходит из-за различий в олигосахаридной единице, Кане и лаборатория разработали эффективный и гибкий полный синтез моеномицина А, который дает доступ к аналогам, а также другим членам семейства моеномицинов. [9]
Было проведено обширное исследование биосинтеза семейства моеномицина для лучшего информирования генной инженерии и биосинтеза новых аналогов моеномицина. Ранние работы по биосинтезу моеномицинов были сосредоточены на 25-углеродном липидном хвосте, полученном из моеноцинола; хвост представлял особый интерес, учитывая, что он, по-видимому, нарушает правило изопрена в C8, содержащем четвертичный углерод . Исследования кормления показали, что липидный хвост моеноцинола происходит из 15 - углеродного фарнезильного предшественника и 10-углеродного геранилпирофосфата . [10]
Совсем недавно, в 2007 году, кластер генов биосинтеза моеномицина А был впервые описан в Streptomyces ghanaensis . [11] В 2009 году семнадцатиэтапный путь биосинтеза был полностью охарактеризован, что раскрыло порядок сборки молекулярного каркаса. [12]
Моеномицины нацелены на бактериальные пептидогликановые гликозилтрансферазы , ингибируя образование клеточной стенки, что приводит к гибели клеток. [13] В целом, антибиотики особенно эффективны против грамположительных бактерий с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) от 1 до 100 (нг/мл). При более высоких концентрациях моеномицины также эффективны против грамотрицательных бактерий с МИК от 0,3 до 150 (мкг/мл). Исследования in vivo с использованием моделей мышей показывают, что антибиотики являются мощными профилактическими и терапевтическими средствами, причем подкожная инъекция является наиболее эффективным способом доставки. [14]
Моеномицины А и С используются в коммерческих целях в составе бамбермицинов (флавомицина), ветеринарного антибиотика, используемого исключительно в кормах для птицы, свиней и крупного рогатого скота. [15]
Из-за плохих фармакокинетических свойств 25-углеродной липидной цепи моеномицины не используются у людей. Однако фармакофор хорошо изучен, что позволяет моеномицинам служить образцом для будущих антибактериальных препаратов. [7]
Семейство моеномицинов действует как антибиотик, обратимо связывая бактериальные трансгликозилазы, необходимые ферменты, которые катализируют расширение гликановой цепи клеточной стенки для формирования стабильного пептидогликанового слоя. Моеномицины имитируют и, таким образом, конкурируют с естественным субстратом фермента, подавляя рост клеточной стенки. Нарушение стенки приводит к утечке содержимого клетки и, в конечном итоге, к гибели клетки. Моеномицины являются единственными известными ингибиторами активного центра этих ферментов, что и обуславливает их перспективность в качестве человеческих антибиотиков, учитывая, что патогенные бактерии еще не выработали широко распространенную резистентность . [16]
Липидный хвост из 25 атомов углерода придает моеномицинам свойство, подобное детергенту, которое позволяет им встраиваться в цитоплазматическую мембрану целевой бактериальной клетки. Это закрепление представляет олигосахаридную часть молекулы трансгликозилазе, где она может прочно и селективно связывать фермент, ингибируя рост клеточной стенки. [17] Однако это свойство подрывает их использование в клинических условиях. Амфифильная природа моеномицинов вызывает гемолитическую активность, обеспечивает длительный период полураспада в кровотоке и создает тенденцию к агрегации в водном растворе. Сравнение моеномицинов с сокращенной изопреновой цепью из 10 атомов углерода показывает, что олигосахарид все еще может прочно связывать активный центр фермента, но in vivo МИК значительно увеличивается, поскольку препарат не может закрепиться на цитоплазматической мембране и представить свою сахарную часть. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной длины для благоприятных фармакокинетических свойств. [18]
В отличие от липидной части, олигосахаридная часть моеномицинов изучена относительно хорошо. При отсутствии хромофорная часть может снизить активность в 10 раз, что предполагает, что она не является необходимой для распознавания, но обеспечивает дополнительные контакты с целевым ферментом. [19]