stringtranslate.com

Молекулярный клей

Механизм действия ауксина, который привел к популяризации термина «молекулярный клей». [1] Ub = убиквитин; R = Rbx1; E2 = E2 убиквитин-конъюгирующий фермент.

Молекулярный клей относится к классу химических соединений или молекул , которые играют решающую роль в связывании и стабилизации белок-белковых взаимодействий в биологических системах. Эти молекулы действуют как «клей», усиливая сродство между белками, в конечном итоге влияя на различные клеточные процессы. Молекулярные клеевые соединения привлекли значительное внимание в областях открытия лекарств , химической биологии и фундаментальных исследований из-за их потенциала модулировать белковые взаимодействия и, таким образом, влиять на различные клеточные пути. Они открыли пути в медицине, которые ранее считались «нелекарственными».

История

Концепция «молекулярного клея» возникла в конце 20-го века, когда иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А (CsA) и FK506, были идентифицированы в качестве пионерских примеров. [2] CsA, открытый в 1971 году во время рутинного скрининга на противогрибковые антибиотики , проявил иммунодепрессивные свойства, ингибируя активность пептидил-пролилизомеразы циклофилина , в конечном итоге предотвращая отторжение трансплантированных органов . [3] К 1979 году CsA начали использовать в клинической практике, а FK506 (такролимус), открытый в 1987 году Фудзисавой, оказался более мощным иммунодепрессантом . [3] Последовавшая за этим 4-летняя гонка за понимание механизмов CsA и FK506 привела к идентификации FKBP12 как общего партнера по связыванию, что ознаменовало рождение концепции «молекулярного клея». [3] Термин «молекулярный клей» появился в публикациях в 1992 году, подчеркивая избирательное склеивание определенных белков антигенными пептидами, подобно иммунодепрессантам, действующим как стыковочные узлы. [3] Однако этот термин оставался эзотерическим и скрытым от поиска по ключевым словам.

В начале 1990-х годов исследователи углубились в понимание роли близости в биологических процессах. [3] Создание синтетических «химических индукторов близости» (CIP), таких как FK1012 , открыло дверь для более сложных молекулярных клеев. [3] Римидуцид, целенаправленно синтезированный молекулярный клей, продемонстрировал свою эффективность в устранении болезни «трансплантат против хозяина» , вызывая димеризацию мишеней слияния рецепторов смерти . [3]

Исследование молекулярных клеев значительно изменилось в 1996 году с открытием того, что дискодермолид стабилизирует ассоциацию мономеров альфа- и бета- тубулина , действуя как «молекулярный зажим», а не вызывая неоассоциации. [3] В 2000 году открытие того, что синтетическое соединение, synstab-A, может вызывать ассоциации нативных белков, ознаменовало сдвиг в сторону открытия неприродных молекулярных клеев. [3]

В 2001 году Кэтлин Сакамото, Крейг М. Крюс и Рэймонд Дж. Дешайес выдвинули концепцию PROTAC , которая состоит из гетеробифункциональной молекулы с лигандом убиквитинлигазы E3 , связанной с лигандом целевого белка. [4] PROTAC — это синтетические CIP, действующие как деградаторы белков.

В 2007 году термин «молекулярный клей» стал популярен после того, как его независимо придумал Нин Чжэн для описания механизма действия ауксина , класса растительных гормонов, регулирующих многие аспекты роста и развития растений. [1] Способствуя взаимодействию между растительной убиквитинлигазой E3, TIR1, и ее субстратными белками, ауксин вызывает деградацию семейства транскрипционных репрессоров. [5] Ауксин химически известен как индол-3-уксусная кислота и имеет молекулярную массу 175 дальтон. В отличие от PROTAC и иммунодепрессантов, таких как CsA и FK506, ауксин является химически простым и одновалентным соединением со свойствами, подобными лекарственным препаратам, подчиняющимся правилу пяти Липинского . Не имея обнаруживаемого сродства к субстратным белкам полиубиквитинирования TIR1, ауксин использует внутреннее слабое сродство между лигазой E3 и ее субстратными белками, чтобы обеспечить образование стабильного белкового комплекса. Тот же механизм действия характерен для жасмоната , другого растительного гормона, участвующего в реакциях на раны и стресс. [6] Термин «молекулярный клей» с тех пор использовался, особенно в контексте целенаправленной деградации белков , для конкретного описания одновалентных соединений с лекарственно-подобными свойствами, способных способствовать продуктивным белок-белковым взаимодействиям, вместо CIP в целом.

В 2013 году был раскрыт механизм действия аналогов талидомида как молекулярных деградаторов клея. [2] В частности, талидомид , открытый как лиганд CRBN в 2010 году, и леналидомид усиливают связывание CK1α с убиквитинлигазой E3, укрепляя их роль в качестве молекулярных клеев. [2] [3] Впоследствии индисулам был идентифицирован как молекулярный клей, способный деградировать RBM39 , воздействуя на DCAF15 в 2017 году. [2] Эти соединения считаются молекулярными клеями из-за их моновалентности и химической простоты, что согласуется с определением, предложенным Шиюнь Цао и Нин Чжэном . [7] Аналогичные ауксину, эти соединения отличаются от PROTAC, не проявляя обнаруживаемого сродства к субстратным белкам убиквитинлигаз E3.

В 2020 году были открыты аутофагические молекулярные деградаторы и идентифицирован BI-3802 как молекулярный клей, вызывающий полимеризацию и деградацию BCL6 . [2] Кроме того, хемогенный скрининг выявил структурно разнообразные молекулярные клеевые деградаторы, нацеленные на циклин К. [2] Открытие того, что поликетиды манумицина действуют как молекулярные клеи, способствуя взаимодействию между UBR7 и P53 , еще больше расширило понимание функций молекулярного клея. [2]

В последние годы в области молекулярных клеев произошел взрыв открытий, нацеленных на нативные белки. [3] Примерами служат синтетические клеи, связывающие FKBP12 , такие как FKBP12 -рападоцин, который нацелен на транспортер аденозина SLC29A1 . [3] Талидомид и леналидомид , классифицируемые как иммуномодулирующие препараты (IMiD), были идентифицированы как клеи с малыми молекулами, вызывающие убиквитинирование факторов транскрипции через комплексы лигазы E3 . [3] Вычислительные поиски деградаторов молекулярного клея с 2020 года добавили новые зонды к постоянно расширяющемуся ландшафту молекулярных клеев. [3] [8] Кроме того, вычислительные методы начинают проливать свет на механизмы действия молекулярных клеев. [8]

Преобразующая сила молекулярных клеев в медицине стала очевидной, когда такие препараты, как сандиммун , такролимус , сиролимус , талидомид , леналидомид и таксотер , доказали свою эффективность. [3] Концепция индукции белковых ассоциаций показала себя многообещающей в генной терапии и стала мощным инструментом в понимании клеточных схем. [3] По мере того, как эта область продолжает развиваться, открытие новых молекулярных клеев дает потенциал для изменения процесса открытия лекарств и преодоления ранее обозначенных как «не поддающихся лечению» целей. [3] Будущее молекулярных клеев обещает перепрограммирование клеточных схем и предоставление инновационных решений в прецизионной медицине . [3]

Свойства и механизмы

Молекулярные клеевые соединения, как правило, представляют собой небольшие молекулы , которые могут связывать взаимодействия между белками. Они часто имеют специфические сайты связывания на своих целевых белках и могут усиливать связь между этими белками. Они делают это, изменяя поверхности белков, способствуя связыванию между ними, когда они обычно не взаимодействуют. Молекулярный клей может повышать стабильность белковых комплексов , делая их более устойчивыми к диссоциации . Это может иметь глубокое влияние на клеточные процессы, поскольку многие биологические функции выполняются белковыми комплексами. Влияя на белок-белковые взаимодействия , молекулярный клей может изменять функции, локализацию или стабильность целевых белков. Это может привести как к терапевтическим, так и к исследовательским применениям. [9]

В современную эпоху молекулярные клеи стали более широко используемым подходом для целенаправленной деградации белков , предлагая преимущества по сравнению с традиционными препаратами малых молекул и PROTAC . Распознавание субстратов лигазами убиквитина E3 , регулируемое белок-белковыми взаимодействиями (PPI), играет решающую роль в клеточной функции. [10] Существует значительный терапевтический потенциал в разработке малых молекул, которые модулируют эти взаимодействия, особенно в контексте трудно поддающихся лечению белков. Недавнее исследование сообщило об идентификации и рациональном дизайне мощных малых молекул, действующих как молекулярные клеи для усиления взаимодействия между онкогенным фактором транскрипции , β-катенином , и его родственной лигазой E3 , SCF β-TrCP . [10] Эти усилители продемонстрировали способность усиливать убиквитинирование и вызывать деградацию мутантного β-катенина как in vitro , так и в клеточных системах. В отличие от PROTAC , эти лекарственно-подобные небольшие молекулы встраиваются в естественный интерфейс PPI , оптимизируя контакты как для субстрата , так и для лигазы в пределах одной молекулярной единицы. [10]

Молекулярные клеи предлагают уникальное преимущество в деградации не связанных с лигандом белков, способствуя PPI между убиквитинлигазой и целевым белком. [10] Примечательно, что молекулярные клеи демонстрируют превосходные терапевтические эффекты по сравнению с низкомолекулярными препаратами. Это объясняется их более низкой молекулярной массой , более высокой проницаемостью клеток и лучшей пероральной абсорбцией, что соответствует «Пяти правилам для лекарств». [10] Напротив, PROTAC сталкиваются с такими проблемами, как высокая молекулярная масса , плохая проницаемость клеток и неблагоприятные фармакокинетические характеристики, что затрудняет их клиническую разработку . [10]

Недавние достижения в этой области привели к разработке деградаторов BCL6 и циклина К , которые используют как интерфейсы белок-лиганд, так и белок-белок для образования плотных комплексов. [11] Эти молекулярные препараты-деградаторы клея характеризуются малым размером (<500 Да ) и демонстрируют высокое сродство между лигазой и неосубстратом в присутствии малой молекулы . [11] Комплементарная природа интерфейсов белок-белок предполагает потенциал для естественных взаимодействий между двумя белками даже в отсутствие соединения. [11]

Идентификация деградаторов типа молекулярного клея обычно происходила ретроспективно и случайно, но недавние подходы к химическому профилированию направлены на перспективную идентификацию малых молекул, действующих как молекулярные клеи. [12] Исследователи изучают альтернативные малые молекулы , такие как CR8, для индукции убиквитинирования мишеней в нисходящем подходе для индуцированной деградации белка . [13] CR8, идентифицированный с помощью корреляционного анализа, действует через деградацию белка, вызывая убиквитинирование через механизм, подобный молекулярному клею. Исследование подчеркивает потенциал малых молекул за пределами PROTAC для целенаправленной деградации белка . [13]

Также имеются сообщения о молекулярных клеях, которые стабилизируют взаимодействия белок-РНК [14] и взаимодействия белок-липид [15] .

Приложения

Терапия рака

Молекулярные клеевые соединения продемонстрировали значительный потенциал в лечении рака , влияя на белок-белковые взаимодействия (PPI) и впоследствии модулируя пути, способствующие росту рака. Эти соединения действуют как целевые деградаторы белков, способствуя разработке инновационных методов лечения рака . [16] Высокая эффективность низкомолекулярных молекулярных клеевых соединений в лечении рака примечательна, поскольку они могут взаимодействовать и контролировать несколько ключевых белковых мишеней, вовлеченных в этиологию рака . [16] Этот подход с его более широким спектром действия и способностью нацеливаться на «нелекарственные» белки обещает преодолеть лекарственную устойчивость и изменить ландшафт разработки лекарств в терапии рака . [16]

Нейродегенеративные заболевания

Молекулярные клеевые соединения исследуются на предмет их потенциала влияния на взаимодействие белков, связанное с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . Модулируя эти взаимодействия, исследователи стремятся разработать методы лечения, которые могли бы замедлить или предотвратить прогрессирование этих заболеваний. [16] Кроме того, универсальность низкомолекулярных молекулярных клеевых соединений в нацеливании на различные белки, вовлеченные в механизмы заболеваний, обеспечивает ценный путь для разгадки сложностей нейродегенеративных расстройств . [16]

Противовирусные исследования

Молекулярные клеевые соединения, особенно те, которые участвуют в целевой деградации белка (TPD), предлагают новую стратегию для ингибирования взаимодействия вирусных белков и борьбы с вирусными инфекциями . [17] В отличие от традиционных противовирусных препаратов прямого действия (DAA), молекулы на основе TPD проявляют свою фармакологическую активность через событийно-управляемые механизмы, вызывая целевую деградацию. Этот уникальный подход может привести к длительной фармакодинамической эффективности с более низким фармакокинетическим воздействием, потенциально снижая токсичность и риск противовирусной резистентности. [17] Белок -белковые взаимодействия, вызванные молекулами TPD, также могут повышать селективность, что делает их перспективным направлением для противовирусных исследований. [17]

Химическая биология

Молекулярный клей служит ценным инструментом в химической биологии , позволяя ученым манипулировать и понимать функции и взаимодействия белков контролируемым образом. [16] Появление направленной деградации белков как метода в открытии лекарств еще больше расширило применение молекулярного клея в химической биологии . [17] Способность низкомолекулярных молекулярных клеевых соединений вызывать итеративные циклы целевой деградации предоставляет исследователям мощный метод изучения белок-белковых взаимодействий и открывает возможности для разработки лекарств при различных заболеваниях человека. [17]

Проблемы и перспективы на будущее

Хотя молекулярные клеевые соединения обладают большим потенциалом в различных областях, существуют проблемы, которые необходимо преодолеть. Обеспечение специфичности этих соединений и минимизация нецелевых эффектов имеют важное значение. Кроме того, понимание долгосрочных последствий манипулирования белковыми взаимодействиями имеет решающее значение для их безопасного и эффективного применения в медицине.

Продолжающиеся исследования молекулярного клея открывают новые соединения и понимание их механизмов. С расширением понимания белок-белковых взаимодействий молекулярный клей имеет значительные перспективы в биологии, медицине и химии, потенциально революционизируя клеточные процессы и продвигая инновационные методы лечения заболеваний. По мере развития этой области она может открыть новые терапевтические пути и углубить наше понимание молекулярных сложностей жизни.

Примеры

Циклофилин

ФКБП12

Другой

Деградаторы

КРБН

Другой

Ссылки

  1. ^ ab Tan X, Calderon-Villalobos LI, Sharon M, Zheng C, Robinson CV, Estelle M и др. (апрель 2007 г.). «Механизм восприятия ауксина убиквитинлигазой TIR1». Nature . 446 (7136): 640–645. Bibcode :2007Natur.446..640T. doi :10.1038/nature05731. PMID  17410169.
  2. ^ abcdefg "Молекулярные клеи: новый рассвет после PROTAC | Biopharma PEG". www.biochempeg.com . Получено 14.11.2023 .
  3. ^ abcdefghijklmnopqr Schreiber SL (январь 2021 г.). «Расцвет молекулярных клеев». Cell . 184 (1): 3–9. doi : 10.1016/j.cell.2020.12.020 . PMID  33417864.
  4. ^ Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ (июль 2001 г.). «Protacs: химерные молекулы, которые направляют белки в комплекс Skp1-Cullin-F box для убиквитинирования и деградации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8554–8559. Bibcode : 2001PNAS...98.8554S. doi : 10.1073/pnas.141230798 . PMC 37474. PMID  11438690 . 
  5. ^ Gray WM, del Pozo JC, Walker L, Hobbie L, Risseeuw E, Banks T и др. (Июль 1999 г.). «Идентификация комплекса SCF убиквитин-лигазы, необходимого для реакции на ауксин у Arabidopsis thaliana». Genes & Development . 13 (13): 1678–1691. doi :10.1101/gad.13.13.1678. PMC 316846 . PMID  10398681. 
  6. ^ Sheard LB, Tan X, Mao H, Withers J, Ben-Nissan G, Hinds TR и др. (ноябрь 2010 г.). «Восприятие жасмоната корецептором COI1-JAZ, потенцированным инозитолфосфатом». Nature . 468 (7322): 400–405. Bibcode :2010Natur.468..400S. doi :10.1038/nature09430. PMC 2988090 . PMID  20927106. 
  7. ^ Cao S, Kang S, Mao H, Yao J, Gu L, Zheng N (февраль 2022 г.). «Определение молекулярных клеев с помощью двухнаночастичного датчика каннабидиола». Nature Communications . 13 (1): 815. Bibcode : 2022NatCo..13..815C. doi : 10.1038/s41467-022-28507-1. PMC 8831599. PMID  35145136 . 
  8. ^ ab Dudas B, Athanasiou C, Mobarec JC, Rosta E (октябрь 2024 г.). «Количественная оценка кооперативности посредством связывания свободных энергий в молекулярных деградаторах клея». ChemRxiv . doi :10.26434/chemrxiv-2024-920w5.
  9. ^ Soini L, Leysen S, Davis J, Ottmann C (август 2022 г.). «Молекулярные клеи для стабилизации белок-белковых взаимодействий». Current Opinion in Chemical Biology . 69 : 102169. doi : 10.1016/j.cbpa.2022.102169. PMID  35749929.
  10. ^ abcdef Simonetta KR, Taygerly J, Boyle K, Basham SE, Padovani C, Lou Y и др. (март 2019 г.). «Перспективное открытие малых молекулярных усилителей взаимодействия лигазы E3 с субстратом». Nature Communications . 10 (1): 1402. Bibcode :2019NatCo..10.1402S. doi :10.1038/s41467-019-09358-9. PMC 6441019 . PMID  30926793. 
  11. ^ abc Kozicka Z, Thomä NH (июль 2021 г.). «У меня нет клея: вариации белковой поверхности для проектирования молекулярных деградаторов клея». Cell Chemical Biology . 28 (7): 1032–1047. doi : 10.1016/j.chembiol.2021.04.009 . PMID  33930325.
  12. ^ den Besten W, Lipford JR (ноябрь 2020 г.). «Поиск молекулярных клеев». Nature Chemical Biology . 16 (11): 1157–1158. doi :10.1038/s41589-020-0620-z. PMID  32747810. S2CID  220947901.
  13. ^ ab Tian C, Burgess K (январь 2021 г.). «Совместимость PROTAC, деградация рецепторов клеточной поверхности и липкая проблема поиска молекулярного клея». ChemMedChem . 16 (2): 316–318. doi :10.1002/cmdc.202000683. PMID  33112038. S2CID  225100015.
  14. ^ Childs-Disney JL, Yang X, Gibaut QM, Tong Y, Batey RT, Disney MD (октябрь 2022 г.). «Нацеливание структур РНК с помощью малых молекул». Nature Reviews. Drug Discovery . 21 (10): 736–762. doi :10.1038/s41573-022-00521-4. PMC 9360655. PMID  35941229 . 
  15. ^ Pahil KS, Gilman MS, Baidin V, Clairfeuille T, Mattei P, Bieniossek C, et al. (Январь 2024). «Новый антибиотик захватывает липополисахарид в его межмембранном транспортере». Nature . 625 (7995): 572–577. Bibcode :2024Natur.625..572P. doi : 10.1038/s41586-023-06799-7 . PMC 10794137 . PMID  38172635. 
  16. ^ abcdef Li F, Aljahdali IA, Ling X (июнь 2022 г.). «Молекулярные клеи: способные связывать белки малые молекулы, которые могут изменять белок-белковые взаимодействия и интерактомы для потенциального лечения рака человека и нейродегенеративных заболеваний». Международный журнал молекулярных наук . 23 (11): 6206. doi : 10.3390/ijms23116206 . PMC 9181451. PMID  35682885 . 
  17. ^ abcde Chakravarty A, Yang PL (февраль 2023 г.). «Целевая деградация белка как противовирусный подход». Antiviral Research . Специальный выпуск в честь доктора Майка Брея в связи с его уходом на пенсию с поста главного редактора Antiviral Research. 210 : 105480. doi :10.1016/j.antiviral.2022.105480. PMC 10178900 . PMID  36567024. 
  18. ^ ab Liu J, Farmer JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL (1991-08-23). ​​«Кальциневрин является общей целью циклофилин-циклоспорин A и комплексов FKBP-FK506». Cell . 66 (4): 807–815. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-h. ISSN  0092-8674. PMID  1715244.
  19. ^ Schulze CJ, Seamon KJ, Zhao Y, Yang YC, Cregg J, Kim D и др. (2023-08-18). «Химическое ремоделирование клеточного шаперона для воздействия на активное состояние мутантного KRAS». Science . 381 (6659): 794–799. Bibcode :2023Sci...381..794S. doi :10.1126/science.adg9652. ISSN  0036-8075. PMC 10474815 . PMID  37590355. 
  20. ^ Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, Tomlinson A, Seamon KJ, Mira A и др. (май 2024 г.). «Конкурентное ингибирование онкогенного и дикого типа RAS-GTP для терапии рака». Nature . 629 (8013): 919–926. Bibcode :2024Natur.629..919H. doi :10.1038/s41586-024-07205-6. ISSN  1476-4687. PMC 11111408 . PMID  38589574. 
  21. ^ Brown EJ, Albers MW, Bum Shin T, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS и др. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, нацеленный на комплекс рапамицин–рецептор G1». Nature . 369 (6483): 756–758. Bibcode :1994Natur.369..756B. doi :10.1038/369756a0. ISSN  1476-4687. PMID  8008069.
  22. ^ Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH (1994-07-15). "RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 зависимым от рапамицина образом и гомологичен дрожжевым TOR". Cell . 78 (1): 35–43. doi :10.1016/0092-8674(94)90570-3. ISSN  0092-8674. PMID  7518356.
  23. ^ Shigdel UK, Lee SJ, Sowa ME, Bowman BR, Robison K, Zhou M и др. (2020-07-21). «Геномное открытие эволюционно запрограммированной модальности для нацеливания малых молекул на трудноизвлекаемую белковую поверхность». Труды Национальной академии наук . 117 (29): 17195–17203. Bibcode : 2020PNAS..11717195S. doi : 10.1073/pnas.2006560117 . ISSN  0027-8424. PMC 7382241. PMID 32606248  . 
  24. ^ Tan X, Calderon-Villalobos LI, Sharon M, Zheng C, Robinson CV, Estelle M и др. (апрель 2007 г.). «Механизм восприятия ауксина убиквитинлигазой TIR1». Nature . 446 (7136): 640–645. Bibcode :2007Natur.446..640T. doi :10.1038/nature05731. ISSN  1476-4687. PMID  17410169.
  25. ^ Райан МБ, Куэйд Б, Шенк Н, Фанг З, Зингг М, Коэн СЭ и др. (2024-07-01). «Недеградирующий молекулярный клей Pan-RAF-MEK NST-628 — мощный и проникающий в мозг ингибитор пути RAS-MAPK с активностью при различных видах рака, управляемых RAS и RAF». Cancer Discovery . 14 (7): 1190–1205. doi :10.1158/2159-8290.CD-24-0139. ISSN  2159-8290. PMC 11215411 . PMID  38588399. 
  26. ^ Li J, Canham SM, Wu H, Henault M, Chen L, Liu G и др. (март 2024 г.). «Активация человеческого STING молекулярным клееподобным соединением». Nature Chemical Biology . 20 (3): 365–372. doi :10.1038/s41589-023-01434-y. ISSN  1552-4469. PMC 10907298 . PMID  37828400. 
  27. ^ Сове В., Стефан Э., Крото Н., Гойран Т., Факих Р., Бансал Н. и др. (19 сентября 2024 г.). «Активация паркина молекулярным клеем». Природные коммуникации . 15 (1): 7707. Бибкод : 2024NatCo..15.7707S. дои : 10.1038/s41467-024-51889-3. ISSN  2041-1723. ПМЦ 11412986 . ПМИД  39300082. 
  28. ^ Krönke J, Udeshi ND, Narla A, Grauman P, Hurst SN, McConkey M и др. (2014-01-17). «Леналидомид вызывает селективную деградацию IKZF1 и IKZF3 в клетках множественной миеломы». Science . 343 (6168): 301–305. Bibcode :2014Sci...343..301K. doi :10.1126/science.1244851. ISSN  1095-9203. PMC 4077049 . PMID  24292625. 
  29. ^ Lu G, Middleton RE, Sun H, Naniong M, Ott CJ, Mitsiades CS и др. (17.01.2014). «Лекарство от миеломы Lenalidomide способствует цереблонозависимому разрушению белков Ikaros». Science . 343 (6168): 305–309. Bibcode :2014Sci...343..305L. doi :10.1126/science.1244917. ISSN  0036-8075. PMC 4070318 . PMID  24292623. 
  30. ^ Krönke J, Fink EC, Hollenbach PW, MacBeth KJ, Hurst SN, Udeshi ND и др. (июль 2015 г.). «Lenalidomide inducs ubiquitination and decay of CK1α in del(5q) MDS». Nature . 523 (7559): 183–188. Bibcode :2015Natur.523..183K. doi :10.1038/nature14610. ISSN  1476-4687. PMC 4853910 . PMID  26131937. 
  31. ^ Bonazzi S, d'Hennezel E, Beckwith RE, Xu L, Fazal A, Magracheva A и др. (март 2023 г.). «Открытие и характеристика селективного деградатора клея IKZF2 для иммунотерапии рака». Cell Chemical Biology . 30 (3): 235–247.e12. doi :10.1016/j.chembiol.2023.02.005. PMID  36863346.
  32. ^ "Открытие PLX-4545, молекулярного деградатора клея IKZF2". acs.digitellinc.com . Получено 28.10.2024 .
  33. ^ Park SM, Miyamoto DK, Han GY, Chan M, Curnutt NM, Tran NL и др. (2023-04-10). «Двойной деградатор IKZF2 и CK1α нацелен на клетки острого миелоидного лейкоза». Cancer Cell . 41 (4): 726–739.e11. doi :10.1016/j.ccell.2023.02.010. ISSN  1878-3686. PMC 10466730 . PMID  36898380. 
  34. ^ Nishiguchi G, Mascibroda LG, Young SM, Caine EA, Abdelhamed S, Kooijman JJ и др. (2024-01-16). «Селективные деградаторы CK1α оказывают антипролиферативную активность против широкого спектра линий человеческих раковых клеток». Nature Communications . 15 (1): 482. Bibcode :2024NatCo..15..482N. doi :10.1038/s41467-024-44698-1. ISSN  2041-1723. PMC 10791743 . PMID  38228616. 
  35. ^ Тинг П.Ю., Борикар С., Керриган Дж.Р., Томсен Н.М., Агания Э., Хинман А.Е. и др. (05.07.2024). «Молекулярный клей, разрушающий фактор транскрипции WIZ для индукции фетального гемоглобина». Наука . 385 (6704): 91–99. Бибкод : 2024Sci...385...91T. doi : 10.1126/science.adk6129. ISSN  0036-8075. ПМИД  38963839.
  36. ^ Разумков Х, Цзян З, Бэк К, Ю И, Гэн К, Донован КА и др. (2024-05-05). «Открытие CRBN-зависимых молекулярных деградаторов клея WEE1 из многокомпонентной комбинаторной библиотеки». bioRxiv 10.1101/2024.05.04.592550 . 
  37. ^ Shaum JB, Steen EA, Muñoz I Ordoño M, Wenge DV, Cheong H, Hunkeler M и др. (2024-09-30), Высокопроизводительная диверсификация поверхностей белок-лиганд для обнаружения химических индукторов близости, doi : 10.1101/2024.09.30.615685 , получено 2024-10-25
  38. ^ https://ir.monterosatx.com/static-files/11a83301-5588-4fb2-a685-feb02a50a9ee. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  39. ^ Хансен Дж. Д., Корреа М., Александр М., Надь М., Хуан Д., Сапиенца Дж. и др. (25.02.2021). «CC-90009: препарат, модулирующий лигазу цереблона E3, который способствует селективной деградации GSPT1 для лечения острого миелоидного лейкоза». Журнал медицинской химии . 64 (4): 1835–1843. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c01489. ISSN  0022-2623. PMID  33591756.
  40. ^ Gavory G, Ghandi M, d'Alessandro AC, Bonenfant D, Chicas A, Delobel F и др. (2022-06-15). "Аннотация 3929: Идентификация MRT-2359 - мощного, селективного и перорально биодоступного молекулярного деградатора клея (MGD), направленного на GSPT1, для лечения рака с трансляционной зависимостью, вызванной Myc". Cancer Research . 82 (12_Supplement): 3929. doi :10.1158/1538-7445.AM2022-3929. ISSN  1538-7445.
  41. ^ https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-initiation-ind-enabling. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  42. ^ https://ir.monterosatx.com/static-files/d23c9cd6-c864-4fb6-abb2-b7de6281d1b2. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
  43. ^ Слабицкий М., Козицка З., Петцольд Г., Ли Ю.Д., Манойкумар М., Бункер Р.Д. и др. (сентябрь 2020 г.). «Ингибитор CDK CR8 действует как разрушитель молекулярного клея, который истощает циклин К». Природа . 585 (7824): 293–297. дои : 10.1038/s41586-020-2374-x. ISSN  1476-4687. ПМЦ 7486275 . ПМИД  32494016. 
  44. ^ Roth Flach RJ, Bollinger E, Reyes AR, Laforest B, Kormos BL, Liu S и др. (2023-08-09). "Ингибиторы киназы кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью (BDK) с противоположным эффектом на уровни белка BDK". Nature Communications . 14 (1): 4812. Bibcode :2023NatCo..14.4812R. doi :10.1038/s41467-023-40536-y. ISSN  2041-1723. PMC 10412597 . PMID  37558654. 
  45. ^ Faust TB, Yoon H, Nowak RP, Donovan KA, Li Z, Cai Q и др. (январь 2020 г.). «Структурная комплементарность облегчает деградацию RBM39, опосредованную E7820, с помощью DCAF15». Nature Chemical Biology . 16 (1): 7–14. doi :10.1038/s41589-019-0378-3. ISSN  1552-4450. PMC 6917914 . PMID  31686031. 
  46. ^ Coelho JP, Yip MC, Oltion K, Taunton J, Shao S (июль 2024 г.). «Деградатор eRF1 SRI-41315 действует как молекулярный клей в центре декодирования рибосом». Nature Chemical Biology . 20 (7): 877–884. doi :10.1038/s41589-023-01521-0. ISSN  1552-4469. PMC  11253071. PMID  38172604.
  47. ^ Слабицкий М., Юн Х., Кеппель Дж., Нитч Л., Рой Берман СС, Ди Генуа С. и др. (03.12.2020). «Полимеризация, индуцированная малыми молекулами, вызывает деградацию BCL6». Природа . 588 (7836): 164–168. Бибкод : 2020Natur.588..164S. дои : 10.1038/s41586-020-2925-1. ISSN  0028-0836. ПМЦ 7816212 . ПМИД  33208943. 
  48. ^ Yeo M Jr, Zhang O, Xie X, Nam E, Payne NC, Gosavi PM и др. (2024-05-14). «Асимметричное взаимодействие димерного CRL3 KBTBD4 с молекулярным клеем UM171 лицензирует деградацию комплексов HDAC1/2». bioRxiv 10.1101/2024.05.14.593897 . 
  49. ^ Рой Н., Вайсёр Т., Ло И.С., Мецгер Дж., Эйсслер КЛ., Бернард СМ. и др. (2024-10-05). «Подавление роста рака, зависящего от NRF2, с помощью ковалентного аллостерического молекулярного клея». bioRxiv 10.1101/2024.10.04.616592 .