stringtranslate.com

Моэксиприл

Моэксиприл представлял собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ) [1] , используемый для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности . Моэксиприл можно назначать отдельно или вместе с другими антигипертензивными средствами или диуретиками . [2]

Он действует путем ингибирования превращения ангиотензина I в ангиотензин II . [3]

Он был запатентован в 1980 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году. [4] Моэксиприл доступен от Schwarz Pharma под торговым названием Univasc . [3] [5]

Побочные эффекты

Моэксиприл обычно хорошо переносится пациентами пожилого возраста с артериальной гипертензией. [6] Было обнаружено, что гипотония, головокружение, усиление кашля, диарея, синдром гриппа, усталость и приливы наблюдаются менее чем у 6% пациентов, которым назначался моэксиприл. [3] [6]

Механизм действия

Являясь ингибитором АПФ, моэксиприл вызывает снижение АПФ. Это блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Блокада ангиотензина II ограничивает гипертензию в сосудистой сети. Кроме того, было обнаружено, что моэксиприл обладает кардиопротекторными свойствами. У крыс, получавших моэксиприл за неделю до индукции инфаркта миокарда , наблюдалось уменьшение размера инфаркта. [7] Кардиопротекторные эффекты ингибиторов АПФ опосредованы комбинацией ингибирования ангиотензина II и пролиферации брадикинина . [8] [9] Повышенные уровни брадикинина стимулируют выработку простагландина E 2 [10] и оксида азота, [9] которые вызывают расширение сосудов и продолжают оказывать антипролиферативное действие. [8] Ингибирование ангиотензина II моэксиприлом снижает эффекты ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Косвенно ангиотензин II стимулирует выработку эндотелина 1 и 3 (ET1, ET3) [11] и трансформирующего фактора роста бета-1 ( TGF-β1 ) [12] , все из которых обладают тканевым пролиферативным действием, блокируемым действие моэксиприла. Антипролиферативный эффект моэксиприла также был продемонстрирован в исследованиях in vitro , в которых моэксиприл ингибировал стимулированный эстрогеном рост неонатальных сердечных фибробластов у крыс. [9] Было обнаружено, что другие ингибиторы АПФ также оказывают такое же действие.

Фармакология

Моэксиприл доступен в виде пролекарства моэксиприл гидрохлорида и метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного соединения моэксиприлата. Образование моэксиприлата обусловлено гидролизом этилэфирной группы . [13] Моэксиприл не полностью всасывается после перорального приема, и его биодоступность низкая. [14] Длительный фармакокинетический период полувыведения и стойкое ингибирование АПФ моэксиприла позволяют применять его один раз в день. [15]

Моэксиприл обладает высокой липофильностью [2] и находится в том же диапазоне гидрофобности, что и хинаприл , беназеприл и рамиприл . [15] Липофильные ингибиторы АПФ способны легче проникать через мембраны, поэтому АПФ в тканях может быть мишенью в дополнение к АПФ в плазме. После применения моэксиприла было показано значительное снижение активности АПФ в тканях (легких, миокарде, аорте и почках). [8]

Он обладает дополнительными эффектами , ингибирующими PDE4 . [16]

Синтез

Синтез моэксиприла: [17] [18]

Синтез важнейшей дипептидоподобной боковой цепи включает алкилирование трет - бутилового эфира L -аланина ( 2 ) этил-2-бром-4-фенилбутаноатом ( 1 ); презоминан желаемого изомера обусловлен асимметричной индукцией из соседнего хирального центра. Затем реакция продукта с хлористым водородом приводит к расщеплению трет -бутильной группы с образованием полукислоты ( 3 ). [19] Присоединение этой кислоты к вторичному амину на тетрагидроизохинолине ( 4 ) дает соответствующий амин. Трет - бутиловый эфир в этом продукте снова расщепляют хлористым водородом , получая моэксиприл ( 5 ).

Рекомендации

  1. ^ Хочадель, Марианна, изд. (2006). Руководство AARP по таблеткам . Стерлинг Издательская компания. п. 640. ИСБН 978-1-4027-1740-6. Проверено 9 октября 2009 г.
  2. ^ аб Белал Ф., Метвали Ф.Х., Юнес К.М., Амер С.М. (2009). «Разработка мембранных электродов для специфического определения моэксиприла гидрохлорида в лекарственных формах и биологических жидкостях». Portugaliae Electrochimica Acta . 27 (4): 463–475. дои : 10.4152/pea.200904463.
  3. ^ abc Роджерс К., Винсон MC, Дэвис MW (1996). Прорывы: Новые разрешения на лекарства 1995 г. - часть 1 (Отчет). Том. 140. Адванстар Коммуникейшнс, Инк. с. 84.
  4. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 468. ИСБН 9783527607495.
  5. ^ Банерджи С (2004). «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента». В Dart RC (ред.). Медицинская токсикология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 647. ИСБН 978-0-7817-2845-4. Проверено 9 октября 2009 г.
  6. ^ ab White WB, Stimpel M (ноябрь 1995 г.). «Долгосрочная безопасность и эффективность моноэксиприла и в сочетании с гидрохлоротиазидом у пожилых пациентов с гипертонией». Журнал человеческой гипертонии . 9 (11): 879–884. ПМИД  8583466.
  7. ^ Розендорф C (октябрь 1996 г.). «Ренин-ангиотензиновая система и сосудистая гипертрофия». Журнал Американского колледжа кардиологов . 28 (4): 803–812. дои : 10.1016/s0735-1097(96)00251-3 . ПМИД  8837552.
  8. ^ abc Chrysant SG (февраль 1998 г.). «Сосудистое ремоделирование: роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента». Американский кардиологический журнал . 135 (2, часть 2): С21–С30. дои : 10.1053/hj.1998.v135.86971. ПМИД  9488609.
  9. ^ abc Hartman JC (сентябрь 1995 г.). «Роль брадикинина и оксида азота в кардиопротекторном действии ингибиторов АПФ». Анналы торакальной хирургии . 60 (3): 789–92. дои : 10.1016/0003-4975(95)00192-Н. ПМИД  7545893.
  10. ^ Джайсвал Н., Диз Д.И., Чаппелл MC, Хосла MC, Феррарио CM (февраль 1992 г.). «Стимуляция выработки простагландинов эндотелиальными клетками пептидами ангиотензина. Характеристика рецепторов». Гипертония . 19 (2 приложения): II49–II55. doi : 10.1161/01.hyp.19.2_suppl.ii49 . ПМИД  1735595.
  11. ^ Филлипс, Пенсильвания (июль 1999 г.). «Взаимодействие эндотелина и ангиотензина II». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 26 (7): 517–8. дои : 10.1046/j.1440-1681.1999.03069.x. PMID  10405777. S2CID  27296727.
  12. ↑ Юн ТиДжей, Ким Х.С., О Б.Х. (август 1999 г.). «Ремоделирование желудочков и экспрессия мРНК трансформирующего фактора роста бета 1 после нетрансмурального инфаркта миокарда у крыс: эффекты ингибирования ангиотензинпревращающего фермента и блокады рецепторов ангиотензина II типа 1». Фундаментальные исследования в кардиологии . 94 (4): 246–253. дои : 10.1007/s003950050149. PMID  10505424. S2CID  24853463.
  13. ^ Калас Х, Петриану Г, Текес К, Клебович И, Лудани К, Гуляс З (январь 2007 г.). «Метаболизм моэксиприла в моэксиприлат: определение метаболизма in vitro с использованием ВЭЖХ-ES-MS». Медицинская химия . 3 (1): 101–106. дои : 10.2174/157340607779317490. ПМИД  17266629.
  14. ^ Хрисант Г.С., Нгуен ПК (2007). «Моэксиприл и гипертрофия левого желудочка». Сосудистое здоровье и управление рисками . 3 (1): 23–30. ЧВК 1994034 . ПМИД  17583172. 
  15. ^ аб Кавелло В., Букенс Х., Вайцингер Дж., Миллер Ю. (январь 2002 г.). «Моэксиприл демонстрирует длительную продолжительность действия, связанную с удлиненным фармакокинетическим периодом полувыведения и длительным ингибированием АПФ». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 40 (1): 9–17. дои : 10.5414/cpp40009. ПМИД  11837383.
  16. ^ Кэмерон RT, Коулман Р.Г., Дэй Дж.П., Ялла К.С., Хаусли М.Д., Адамс Д.Р. и др. (Май 2013). «Химическая информатика открывает новую роль моэксиприла как нового ингибитора цАМФ-фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4)». Биохимическая фармакология . 85 (9): 1297–1305. дои : 10.1016/j.bcp.2013.02.026. ПМЦ 3625111 . ПМИД  23473803. 
  17. ^ EP 49605, Хофле М.Л., Ключко С., «Замещенные ацильные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновых кислот, их соли, фармацевтические композиции, содержащие производные или соли, и их производство», опубликовано. 14 апреля 1982 г. назначен на компанию Warner Lambert Co  .; М. Л. Хофле, С. Клучко, патент США № 4344949 (1982 г., Warner-Lambert ).
  18. ^ Ключко С., Бланкли С.Дж., Флеминг Р.В., Хинкли Дж.М., Вернер А.Е., Нордин I и др. (октябрь 1986 г.). «Синтез нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента хинаприла и родственных соединений. Расхождение во взаимоотношениях структура-активность для несульфгидрильных и сульфгидрильных типов». Журнал медицинской химии . 29 (10): 1953–1961. дои : 10.1021/jm00160a026. ПМИД  3020249.
  19. ^ Кальтенбронн Дж.С., Деджон Д., Кроллс Ю. (2009). «Синтез [S-(R∗,R∗)] – этил Α–[(1–карбоксиэтил)амино]–бенезолбутаноата, важного промежуточного продукта в синтезе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента». Органические препараты и процедуры International . 15 (1–2): 35–40. дои : 10.1080/00304948309355428.