stringtranslate.com

Мутация зародышевой линии

Передача мутации de novo в половых клетках потомству.

Мутация зародышевой линии , или зародышевая мутация , представляет собой любое обнаруживаемое изменение в зародышевых клетках (клетки, которые после полного развития становятся сперматозоидами и яйцеклетками ). [1] Мутации в этих клетках являются единственными мутациями, которые могут передаваться потомству, когда либо мутировавший сперматозоид , либо ооцит объединяются, образуя зиготу . [2] После того, как происходит это событие оплодотворения, зародышевые клетки быстро делятся, чтобы произвести все клетки в организме, в результате чего эта мутация присутствует в каждой соматической и зародышевой клетке у потомства; это также известно как конституционная мутация. [2] Мутация зародышевой линии отличается от соматической мутации .

Мутации зародышевой линии могут быть вызваны различными эндогенными (внутренними) и экзогенными (внешними) факторами и могут возникать на протяжении всего развития зиготы. [3] Мутация, которая возникает только в зародышевых клетках, может привести к появлению потомства с генетическим заболеванием, которого нет ни у одного из родителей; это происходит потому, что мутация не присутствует в остальной части тела родителей, а только в зародышевой линии. [3]

Когда происходит мутагенез

Мутации зародышевой линии могут происходить до оплодотворения и на различных стадиях развития зиготы. [3] Время возникновения мутации определит, какое влияние она окажет на потомство. Если мутация возникает либо в сперме, либо в ооците до развития, то мутация будет присутствовать в каждой клетке организма особи. [4] Мутация, которая возникает вскоре после оплодотворения, но до определения зародышевых и соматических клеток, то мутация будет присутствовать в большой части клеток особи без смещения в сторону зародышевых или соматических клеток, это также называется гоносомной мутацией. [4] Мутация, которая возникает позже в развитии зиготы, будет присутствовать в небольшом подмножестве либо соматических, либо зародышевых клеток, но не тех и других. [3] [4]

Причины

Эндогенные факторы

Мутация зародышевой линии часто возникает из-за эндогенных факторов, таких как ошибки в клеточной репликации и окислительное повреждение. [5] Это повреждение редко восстанавливается несовершенно, но из-за высокой скорости деления зародышевых клеток может происходить часто. [5]

Эндогенные мутации более выражены в сперме, чем в яйцеклетках. [6] Это связано с тем, что сперматоциты проходят через большее количество клеточных делений в течение жизни самца, что приводит к большему количеству циклов репликации, которые могут привести к мутации ДНК. [5] Ошибки в материнской яйцеклетке также происходят, но с меньшей скоростью, чем в отцовской сперме. [5] Типы мутаций, которые происходят, также имеют тенденцию различаться между полами. [7] Яйцеклетки матери после производства остаются в стазисе, пока каждая не будет использована в овуляции. Было показано, что этот длительный период стазиса приводит к большему количеству делеций хромосомных и больших последовательностей, дупликаций, вставок и трансверсий. [7] Сперма отца, с другой стороны, подвергается непрерывной репликации в течение всей его жизни, что приводит к множеству мелких точечных мутаций, которые являются результатом ошибок репликации. Эти мутации обычно включают замены, делеции и вставки одной пары оснований. [6]

Окислительное повреждение — еще один эндогенный фактор, который может вызывать мутации зародышевой линии. Этот тип повреждения вызывается активными формами кислорода , которые накапливаются в клетке как побочный продукт клеточного дыхания . [8] Эти активные формы кислорода не имеют электрона, и поскольку они являются высоко электроотрицательными (имеют сильное электронное притяжение), они отрывают электрон от другой молекулы. [8] Это может инициировать повреждение ДНК, поскольку заставляет гуанин нуклеиновой кислоты смещаться в 8-оксогуанин (8-oxoG). Затем эта молекула 8-oxoG ошибочно принимается за тимин ДНК-полимеразой во время репликации, вызывая трансверсию G>T на одной нити ДНК и трансверсию C>A на другой. [9]

Мужская зародышевая линия

У мышей и людей спонтанная частота мутаций в мужской зародышевой линии значительно ниже, чем в соматических клетках . [10] Кроме того, хотя спонтанная частота мутаций в мужской зародышевой линии увеличивается с возрастом, скорость ее увеличения ниже, чем в соматических тканях. В популяции сперматогониальных стволовых клеток яичек целостность ДНК , по-видимому, поддерживается высокоэффективным контролем повреждений ДНК и защитными процессами восстановления ДНК . [10] Прогрессивное увеличение частоты мутаций с возрастом в мужской зародышевой линии может быть результатом снижения точности восстановления повреждений ДНК или увеличения ошибок репликации ДНК . После завершения сперматогенеза дифференцированные сперматозоиды, которые образовались, больше не обладают способностью к восстановлению ДНК и, таким образом, уязвимы для атаки распространенных окислительных свободных радикалов, которые вызывают окислительное повреждение ДНК. Такие поврежденные сперматозоиды могут подвергаться запрограммированной гибели клеток ( апоптозу ). [10]

Экзогенные факторы

Мутация зародышевой линии может также возникнуть из-за экзогенных факторов. Подобно соматическим мутациям, мутации зародышевой линии могут быть вызваны воздействием вредных веществ, которые повреждают ДНК зародышевых клеток. Затем это повреждение может быть либо полностью исправлено, и мутации не возникнут, либо исправлено несовершенно, что приведет к различным мутациям. [11] Экзогенные мутагены включают вредные химические вещества и ионизирующее излучение ; основное различие между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями заключается в том, что зародышевые клетки не подвергаются воздействию УФ-излучения , и поэтому нечасто напрямую мутируют таким образом. [12] [13]

Клинические последствия

Различные мутации зародышевой линии могут по-разному влиять на человека в зависимости от остальной части его генома. Доминантная мутация требует только одного мутировавшего гена для возникновения фенотипа заболевания , в то время как рецессивная мутация требует мутации обоих аллелей для возникновения фенотипа заболевания. [14] Например, если эмбрион унаследует уже мутировавший аллель от отца, и тот же аллель от матери подвергся эндогенной мутации, то у ребенка будет проявляться заболевание, связанное с этим мутировавшим геном, даже если только один родитель несет мутантный аллель. [14] Это только один пример того, как у ребенка может проявляться рецессивное заболевание, в то время как мутантный ген несет только один родитель. [14] Выявление хромосомных аномалий может быть обнаружено in utero при определенных заболеваниях с помощью образцов крови или ультразвука, а также инвазивных процедур, таких как амниоцентез . Позднее выявление может быть обнаружено с помощью скрининга генома.

Рак

Мутации в генах-супрессорах опухолей или протоонкогенах могут предрасполагать человека к развитию опухолей. [15] По оценкам, наследственные генетические мутации участвуют в 5-10% случаев рака. [16] Эти мутации делают человека восприимчивым к развитию опухоли, если другая копия онкогена случайным образом мутирует. Эти мутации могут возникать в зародышевых клетках, что позволяет им быть наследуемыми . [15] Люди, которые наследуют мутации зародышевой линии в TP53, предрасположены к определенным вариантам рака, поскольку белок, продуцируемый этим геном, подавляет опухоли. Пациенты с этой мутацией также подвержены риску синдрома Ли-Фраумени . [16] Другие примеры включают мутации в генах BRCA1 и BRCA2 , которые предрасполагают к раку молочной железы и яичников, или мутации в MLH1, которые предрасполагают к наследственному неполипозному колоректальному раку .

болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — это аутосомно-доминантная мутация в гене HTT. Это расстройство вызывает деградацию мозга, что приводит к неконтролируемым движениям и поведению. [17] Мутация включает расширение повторов в белке Хантингтона, заставляя его увеличиваться в размерах. Пациенты, у которых более 40 повторов, скорее всего, будут затронуты. Начало заболевания определяется количеством повторов, присутствующих в мутации; чем больше повторов, тем раньше появятся симптомы заболевания. [17] [18] Из-за доминантной природы мутации для проявления заболевания необходим только один мутировавший аллель. Это означает, что если один из родителей болен, у ребенка будет 50% шанс унаследовать заболевание. [19] У этого заболевания нет носителей, потому что если у пациента есть одна мутация, он (скорее всего) будет затронут. Заболевание, как правило, имеет позднее начало, поэтому многие родители рожают детей до того, как узнают о наличии у них мутации. Мутацию HTT можно обнаружить с помощью скрининга генома .

Трисомия 21

Трисомия 21 (также известная как синдром Дауна ) возникает у ребенка, имеющего три копии хромосомы 21. [20] Эта дупликация хромосом происходит во время формирования половых клеток, когда обе копии хромосомы 21 оказываются в одной и той же дочерней клетке либо у матери, либо у отца, и эта мутантная половая клетка участвует в оплодотворении зиготы. [20] Другой, более распространенный способ, которым это может произойти, — во время первого события деления клеток после формирования зиготы. [20] Риск трисомии 21 увеличивается с возрастом матери, при этом риск составляет 1/2000 (0,05%) в возрасте 20 лет и увеличивается до 1/100 (1%) в возрасте 40 лет. [21] Это заболевание можно обнаружить как неинвазивными, так и инвазивными процедурами пренатально. Неинвазивные процедуры включают сканирование ДНК плода через материнскую плазму с помощью образца крови. [22]

Муковисцидоз

Муковисцидоз — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывает множество симптомов и осложнений, наиболее распространенным из которых является толстая слизистая оболочка в эпителиальной ткани легких из-за неправильного солевого обмена, но также может поражать поджелудочную железу , кишечник , печень и почки . [23] [24] Многие процессы в организме могут быть затронуты из-за наследственной природы этого заболевания; если заболевание присутствует в ДНК как сперматозоида, так и яйцеклетки, то оно будет присутствовать по существу в каждой клетке и органе в организме; эти мутации могут изначально возникать в клетках зародышевой линии или присутствовать во всех родительских клетках. [23] Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой при этом заболевании, является ΔF508, что означает делецию аминокислоты в позиции 508. [25] Если у обоих родителей мутировал белок CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), то у их детей есть 25% вероятности наследования заболевания. [23] Если у ребенка есть одна мутировавшая копия CFTR, у него не разовьется болезнь, но он станет ее носителем. [23] Мутацию можно обнаружить до рождения с помощью амниоцентеза или после рождения с помощью пренатального генетического скрининга. [26]

Современные методы лечения

Многие менделевские расстройства возникают из-за доминирующих точечных мутаций в генах, включая муковисцидоз , бета-талассемию , серповидноклеточную анемию и болезнь Тея-Сакса . [14] Вызывая двухцепочечный разрыв в последовательностях, окружающих точечную мутацию, вызывающую заболевание, делящаяся клетка может использовать немутировавшую цепь в качестве шаблона для восстановления недавно разорванной цепи ДНК, избавляясь от мутации, вызывающей заболевание. [27] Для редактирования генома использовалось множество различных методов редактирования генома, и особенно редактирование мутаций зародышевой линии в зародышевых клетках и развивающихся зиготах; однако, хотя эти методы лечения были тщательно изучены, их использование для редактирования зародышевой линии человека ограничено. [28]

Редактирование CRISPR/Cas9

Система редактирования CRISPR способна воздействовать на определенные последовательности ДНК и, используя шаблон донорской ДНК, исправлять мутации в этом гене.

Эта система редактирования вызывает двухцепочечный разрыв в ДНК, используя направляющую РНК и эффекторный белок Cas9 для разрыва остовов ДНК в определенных целевых последовательностях. [27] Эта система показала более высокую специфичность, чем TALEN или ZFN, благодаря белку Cas9, содержащему гомологичные (комплементарные) последовательности к участкам ДНК, окружающим участок, который нужно расщепить. [27]  Эту разорванную цепь можно восстановить двумя основными способами: гомологично направленная репарация (HDR), если присутствует цепь ДНК, которая может быть использована в качестве шаблона (гомологичная или донорная), и если ее нет, то последовательность подвергнется негомологичному соединению концов (NHEJ). [27] NHEJ часто приводит к вставкам или делециям в интересующем гене из-за обработки тупых концов цепи и является способом изучения нокаутов генов в лабораторных условиях. [29] Этот метод можно использовать для исправления точечной мутации, используя сестринскую хромосому в качестве шаблона или предоставляя двухцепочечный шаблон ДНК с механизмом CRISPR /Cas9, который будет использоваться в качестве шаблона для исправления. [27]

Этот метод использовался как на людях, так и на животных моделях ( Drosophila , Mus musculus и Arabidopsis ) , и текущие исследования сосредоточены на том, чтобы сделать эту систему более специфичной, чтобы минимизировать нецелевые участки расщепления. [30]

ТАЛЕН редактирование

Система редактирования генома TALEN (эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции) используется для индукции двухцепочечного разрыва ДНК в определенном локусе генома, который затем может быть использован для мутации или восстановления последовательности ДНК. [31] Она функционирует, используя определенную повторяющуюся последовательность аминокислот длиной 33-34 аминокислоты. [31] Специфичность сайта связывания ДНК определяется определенными аминокислотами в положениях 12 и 13 (также называемыми повторными вариабельными остатками (RVD)) этого тандемного повтора, при этом некоторые RVD демонстрируют более высокую специфичность к определенным аминокислотам по сравнению с другими. [32] После инициирования разрыва ДНК концы могут быть соединены либо с помощью NHEJ, который вызывает мутации, либо с помощью HDR, который может исправить мутации. [27]

Редактирование ZFN

Подобно TALEN, цинковые пальцеобразные нуклеазы (ZFN) используются для создания двухцепочечного разрыва в ДНК в определенном локусе генома. [31] Комплекс редактирования ZFN состоит из цинкового пальцеобразного белка (ZFP) и домена расщепления рестриктазой. [33] Домен ZNP может быть изменен для изменения последовательности ДНК, которую разрезает рестриктаза , и это событие расщепления инициирует процессы клеточного восстановления, аналогичные процессам редактирования ДНК CRISPR/Cas9. [33]

По сравнению с CRISPR/Cas9 терапевтическое применение этой технологии ограничено из-за обширной инженерии, необходимой для того, чтобы сделать каждый ZFN специфичным для желаемой последовательности. [33]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "NCI Dictionary of Cancer Terms". Национальный институт рака . 2011-02-02 . Получено 2017-11-30 .
  2. ^ ab Griffiths AJ, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM (2000). «Соматическая мутация против зародышевой». Введение в генетический анализ (7-е изд.).
  3. ^ abcd Foulkes WD, Real FX (апрель 2013 г.). «Множество мозаичных мутаций». Current Oncology . 20 (2): 85–7. doi : 10.3747/co.20.1449. PMC 3615857. PMID  23559869. 
  4. ^ abc Samuels ME, Friedman JM (апрель 2015 г.). «Генетические мозаики и линия зародышевой линии». Genes . 6 (2): 216–37. doi : 10.3390/genes6020216 . PMC 4488662 . PMID  25898403. 
  5. ^ abcd Crow JF (октябрь 2000 г.). «Истоки, закономерности и последствия спонтанных мутаций у человека». Nature Reviews Genetics . 1 (1): 40–7. doi :10.1038/35049558. PMID  11262873. S2CID  22279735.
  6. ^ ab Wong WS, Solomon BD, Bodian DL, Kothiyal P, Eley G, Huddleston KC, Baker R, Thach DC, Iyer RK, Vockley JG, Niederhuber JE (январь 2016 г.). "Новые наблюдения о влиянии возраста матери на мутации зародышевой линии de novo". Nature Communications . 7 : 10486. Bibcode :2016NatCo...710486W. doi :10.1038/ncomms10486. PMC 4735694 . PMID  26781218. 
  7. ^ ab Hassold T, Hunt P (декабрь 2009 г.). «Возраст матери и хромосомно аномальные беременности: что мы знаем и что мы хотели бы знать». Current Opinion in Pediatrics . 21 (6): 703–8. doi :10.1097/MOP.0b013e328332c6ab. PMC 2894811. PMID  19881348 . 
  8. ^ ab Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ (сентябрь 2003 г.). «Производство активных форм кислорода митохондриями: центральная роль комплекса III». Журнал биологической химии . 278 (38): 36027–31. doi : 10.1074/jbc.M304854200 . PMID  12840017.
  9. ^ Оно М, Сакуми К, Фукумура Р, Фуруичи М, Ивасаки Ю, Хокама М, Икемура Т, Цузуки Т, Гондо Ю, Накабеппу Ю (апрель 2014 г.). «8-оксогуанин вызывает спонтанные мутации зародышевой линии de novo у мышей». Научные отчеты . 4 : 4689. Бибкод : 2014NatSR...4E4689O. дои : 10.1038/srep04689. ПМЦ 3986730 . ПМИД  24732879. 
  10. ^ abc Aitken RJ, Lewis SEM. Повреждение ДНК в яичковых зародышевых клетках и сперматозоидах. Когда и как оно вызывается? Как его следует измерять? Что это значит? Андрология. 2023 5 января. doi: 10.1111/andr.13375. Электронная публикация перед печатью. PMID 36604857
  11. ^ "Причины мутаций". evolution.berkeley.edu . Получено 2017-11-30 .
  12. ^ Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, Dominiczak A, Morris A, Porteous D, Smith B, Stratton MR, Hurles ME (февраль 2016 г.). «Время, темпы и спектры мутаций зародышевой линии человека». Nature Genetics . 48 (2): 126–133. doi :10.1038/ng.3469. PMC 4731925 . PMID  26656846. 
  13. ^ Cai L, Wang P (март 1995 г.). «Индукция цитогенетического адаптивного ответа в зародышевых клетках облученных мышей с очень низкой мощностью дозы хронического гамма-облучения и его биологическое влияние на вызванное радиацией повреждение ДНК или хромосом и гибель клеток у их потомков мужского пола». Mutagenesis . 10 (2): 95–100. doi :10.1093/mutage/10.2.95. PMID  7603336.
  14. ^ abcd "Мутации и болезни | Понимание генетики". The Tech Interactive . Архивировано из оригинала 2021-09-14.
  15. ^ ab "Генетика рака". Cancer.Net . 2012-03-26 . Получено 2017-12-01 .
  16. ^ ab "Генетика рака". Национальный институт рака . NIH. 2015-04-22 . Получено 23 сентября 2018 г.
  17. ^ ab "Болезнь Хантингтона". Genetics Home Reference . NIH . Получено 23 сентября 2018 г.
  18. ^ Лоуренс, Дэвид М. (2009). Болезнь Хантингтона . Нью-Йорк: Издательство информационной базы. п. 92. ИСБН 9780791095867.
  19. ^ "Болезнь Хантингтона". Клиника Майо . Получено 23 сентября 2018 г.
  20. ^ abc Chandley AC (апрель 1991 г.). «О родительском происхождении мутации de novo у человека». Журнал медицинской генетики . 28 (4): 217–23. doi :10.1136/jmg.28.4.217. PMC 1016821. PMID  1677423 . 
  21. ^ Хук, ЭБ (сентябрь 1981 г.). «Частота хромосомных аномалий в разном возрасте у матерей». Акушерство и гинекология . 27 (1): 282–5. doi :10.1016/0091-2182(82)90145-8. PMID  6455611.
  22. ^ Ghanta, Sujana (октябрь 2010 г.). «Неинвазивное пренатальное обнаружение трисомии 21 с использованием тандемных однонуклеотидных полиморфизмов». PLOS ONE . ​​5 (10): e13184. Bibcode :2010PLoSO...513184G. doi : 10.1371/journal.pone.0013184 . PMC 2951898 . PMID  20949031. 
  23. ^ abcd "Кистозный фиброз Канада". www.cysticfibrosis.ca . Получено 2017-11-30 .
  24. ^ O'Sullivan BP, Freedman SD (май 2009). «Кистозный фиброз». Lancet . 373 (9678): 1891–904. doi :10.1016/S0140-6736(09)60327-5. PMID  19403164. S2CID  46011502.
  25. ^ Ссылка, Genetics Home. "CFTR gene". Genetics Home Reference . Получено 2017-11-30 .
  26. ^ "Пренатальная диагностика". Центр муковисцидоза Джонса Хопкинса . Получено 23 сентября 2018 г.
  27. ^ abcdef Sander JD, Joung JK (апрель 2014 г.). «Системы CRISPR-Cas для редактирования, регулирования и нацеливания геномов». Nature Biotechnology . 32 (4): 347–55. doi :10.1038/nbt.2842. PMC 4022601 . PMID  24584096. 
  28. ^ "О редактировании генов зародышевой линии человека | Центр генетики и общества". www.geneticsandsociety.org . Получено 01.12.2017 .
  29. ^ Shalem O, Sanjana NE, Hartenian E, Shi X, Scott DA, Mikkelson T, Heckl D, Ebert BL, Root DE, Doench JG, Zhang F (январь 2014 г.). «Скрининг нокаута CRISPR-Cas9 в масштабе генома в клетках человека». Science . 343 (6166): 84–87. Bibcode :2014Sci...343...84S. doi :10.1126/science.1247005. PMC 4089965 . PMID  24336571. 
  30. ^ Smith C, Gore A, Yan W, Abalde-Atristain L, Li Z, He C, Wang Y, Brodsky RA, Zhang K, Cheng L, Ye Z (июль 2014 г.). «Анализ секвенирования всего генома выявляет высокую специфичность редактирования генома на основе CRISPR/Cas9 и TALEN в человеческих iPSC». Cell Stem Cell . 15 (1): 12–3. doi :10.1016/j.stem.2014.06.011. PMC 4338993 . PMID  24996165. 
  31. ^ abc Bedell VM, Wang Y, Campbell JM, Poshusta TL, Starker CG, Krug RG, Tan W, Penheiter SG, Ma AC, Leung AY, Fahrenkrug SC, Carlson DF, Voytas DF, Clark KJ, Essner JJ, Ekker SC (ноябрь 2012 г.). "Редактирование генома in vivo с использованием высокоэффективной системы TALEN". Nature . 491 (7422): 114–8. Bibcode :2012Natur.491..114B. doi :10.1038/nature11537. PMC 3491146 . PMID  23000899. 
  32. ^ Немудрый А.А., Валетдинова К.Р., Медведев С.П., Закян С.М. (июль 2014 г.). «Системы редактирования генома TALEN и CRISPR/Cas: инструменты открытия». Акта Натурае . 6 (3): 19–40. дои : 10.32607/20758251-2014-6-3-19-40. ПМК 4207558 . ПМИД  25349712. 
  33. ^ abc Urnov FD, Rebar EJ, Holmes MC, Zhang HS, Gregory PD (сентябрь 2010 г.). «Редактирование генома с помощью сконструированных нуклеаз цинковых пальцев». Nature Reviews Genetics . 11 (9): 636–46. doi :10.1038/nrg2842. PMID  20717154. S2CID  205484701.