Мутационные сигнатуры представляют собой характерные комбинации типов мутаций, возникающих в результате определенных процессов мутагенеза , таких как нарушение репликации ДНК , воздействие экзогенных и эндогенных генотоксинов , дефектные пути репарации ДНК и ферментативное редактирование ДНК. [1]
Термин используется для двух различных концепций, часто объединяемых: сигнатуры мутагена и сигнатуры опухоли. Его первоначальное использование, сигнатура мутагена, относилось к шаблону мутаций, произведенных в лаборатории известным мутагеном и не произведенных другими мутагенами, — уникальному для мутагена, как человеческая сигнатура уникальна для подписчика. Уникальность позволяет вывести мутаген из мутаций клетки [2] Позже эта фраза стала относиться к шаблону мутаций, характерных для типа опухоли, хотя обычно не уникального для типа опухоли или мутагена. [3] [4] Если мутационная сигнатура опухоли совпадает с уникальной мутационной сигнатурой мутагена, можно вывести воздействие канцерогена или процесс мутагенеза, который произошел в далеком прошлом пациента. [2] Все более уточненные сигнатуры опухоли становятся приписываемыми сигнатурам мутагена. [5]
Корректировка ДНК — это процесс, при котором ДНК-полимераза вырезает неправильно включенный нуклеотид с помощью экзонуклеазной ферментативной реакции. Неспособность ДНК-полимеразы исправлять эти ошибки репликации приводит к прогрессивному накоплению мутаций посредством последовательных митозов клеток .
Анализ мутационных сигнатур рака требует геномных данных из секвенирования генома рака с парно-нормальным секвенированием ДНК для создания каталога мутаций опухоли (типы мутаций и количество) конкретной опухоли. Различные типы мутаций (например, варианты отдельных нуклеотидов, индели, структурные варианты) могут использоваться по отдельности или в комбинации для моделирования мутационных сигнатур при раке.
Типы мутаций: замены оснований
Существует шесть классов замены оснований: C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. Замена G>T считается эквивалентной замене C>A, поскольку невозможно дифференцировать, на какой нити ДНК (прямой или обратной) изначально произошла замена. Поэтому обе замены C>A и G>T считаются частью класса "C>A". По той же причине мутации G>C, G>A, A>T, A>G и A>C считаются частью классов "C>G", "C>T", "T>A", "T>C" и "T>G" соответственно.
Получение информации из 5' и 3' соседних оснований (также называемых фланкирующими парами оснований или тринуклеотидным контекстом) приводит к 96 возможным типам мутаций (например, A[C>A]A, A[C>A]T и т. д.). Каталог мутаций опухоли создается путем категоризации каждого варианта одного нуклеотида (SNV) (синонимы: замена пары оснований или точечная мутация замены ) в одном из 96 типов мутаций и подсчета общего количества замен для каждого из этих 96 типов мутаций (см. рисунок).
Каталог мутаций опухолей
После получения каталога мутаций (например, количества для каждого из 96 типов мутаций) опухоли существуют два подхода к расшифровке вклада различных мутационных сигнатур в геномный ландшафт опухоли:
Каталог мутаций опухоли сравнивается с референтным каталогом мутаций или набором данных референтных мутационных сигнатур, например, с 21 сигнатурой мутационных процессов при раке человека [4] из базы данных Каталога соматических мутаций при раке (COSMIC) [1] .
Моделирование мутационных сигнатур de novo может быть выполнено с использованием статистических методов, таких как неотрицательная матричная факторизация, для выявления потенциальных новых мутационных процессов. [10]
Выявление вклада различных мутационных сигнатур в канцерогенез позволяет глубже понять биологию опухолей и может открыть возможности для таргетной терапии .
Сигнатура 6, наблюдаемая в опухолях с микросателлитной нестабильностью , также характеризуется обогащением инделей длиной 1 п.н. в областях повторения нуклеотидов.
Краткое описание выбранных мутационных процессов и связанных с ними мутационных сигнатур при раке будет включено в разделы ниже. Некоторые сигнатуры являются повсеместными для различных типов рака (например, Signature 1), в то время как некоторые другие имеют тенденцию ассоциироваться с определенными видами рака (например, Signature 9 и лимфоидные злокачественные новообразования) . [4]
Некоторые мутационные сигнатуры характеризуются сильным транскрипционным смещением, при этом замены преимущественно затрагивают одну из цепей ДНК, либо транскрибированную, либо нетранскрибированную (сигнатуры 5, 7, 8, 10, 12, 16). [4]
Возрастной мутагенез
Signature 1 характеризуется преобладанием перехода C>T (генетика) в контекстах тринуклеотида Np[C>T]G и коррелирует с возрастом пациента на момент диагностики рака . Лежащий в основе предполагаемый биологический механизм — спонтанное дезаминирование 5-метилцитозина . [4]
Сигнатура 5 имеет преобладание замен T>C в контексте тринуклеотида ApTpN с транскрипционным смещением цепи. [6]
Сигнатура 2 и сигнатура 13 обогащены заменами C>T и C>G и, как полагают, возникают из-за активности цитидиндезаминазы семейства ферментов AID/ APOBEC . [6]
Полиморфизм делеции зародышевой линии, включающий APOBEC3A и APOBEC3B , связан с высоким бременем мутаций Signature 2 и Signature 13. [12] Этот полиморфизм считается имеющим умеренную пенетрантность (в два раза выше фонового риска) для риска рака молочной железы. [13] Точные роли и механизмы, лежащие в основе редактирования генома, опосредованного APOBEC, еще полностью не определены, но считается, что комплекс цитидиндезаминазы (AID), индуцируемый активацией,/ APOBEC участвует в иммунном ответе хозяина на вирусные инфекции и метаболизм липидов. [14]
И Signature 2, и Signature 13 имеют замены цитозина на урацил из-за цитидиндезаминаз. Signature 2 имеет более высокую долю замен C[T>C]N, а Signature 13 — более высокую долю замен T[C>G]N. Мутагенез, опосредованный APOBEC3A и APOBEC3B, преимущественно затрагивает отстающую цепь ДНК во время репликации. [15]
Signature 10 имеет транскрипционный уклон и обогащен заменами C>A в контексте TpCpT, а также заменами T>G в контексте TpTpTp. [6] Signature 10 связана с измененной функцией ДНК-полимеразы эпсилон , что приводит к недостаточной активности проверки ДНК . С Signature 10 связаны как мутации домена экзонуклеазы зародышевой линии, так и соматические мутации домена экзонуклеазы POLE (гена). [16]
Отдельные экзогенные генотоксины/ канцерогены и вызванные ими мутагенами механизмы повреждения и восстановления ДНК связаны со специфическими молекулярными сигнатурами.
Ультрафиолетовое излучение (УФ)
Signature 7 имеет преобладание замен C>T на участках соседних пиримидинов (соседние C или T), с особенно диагностическим подмножеством, представляющим собой динуклеотидную мутацию CC>TT. Эта модель возникает из-за того, что основные фотопродукты ДНК, индуцированные УФ-излучением, соединяют два соседних пиримидина; фотопродуктом обычно является циклобутановый пиримидиновый димер (CPD). [19] Специфичность для C>T, по-видимому, обусловлена миллионным ускорением дезаминирования C, когда он является частью CPD, при этом полученный урацил действует как T. [20] [21] CPD восстанавливаются посредством связанной с транскрипцией эксцизионной репарации нуклеотидов , что приводит к сильному смещению в сторону замен C>T, обогащенных на нетранскрибированной цепи ДНК. [6] Участки белка-супрессора опухолей, которые мутационно инактивируются при раке кожи, связанном с солнечным светом, такие же, как и при раке органов, не подвергавшихся воздействию солнечного света, но мутировавший нуклеотид часто смещен на несколько оснований в место, где может образоваться CPD. [22] Таким образом, воздействие ультрафиолетового излучения является предлагаемым основным мутагенным механизмом этой сигнатуры. УФ также иллюстрирует тонкость интерпретации сигнатуры опухоли как сигнатуры мутагена: только три четверти мутаций, вызванных УФ в лаборатории, являются мутациями УФ-сигнатуры, поскольку УФ также запускает клеточные окислительные процессы. [2] Поэтому, даже если все мутации в опухоли были вызваны УФ-излучением от солнечного света, ожидается, что четверть мутаций не будут мутациями УФ-сигнатуры. Второй канцероген не нужно привлекать для объяснения этих мутаций, но требуется второй мутационный процесс. Идентификация УФ-сигнатуры в опухоли неизвестного первичного места клинически важна, поскольку она предполагает диагностику метастатического рака кожи и имеет важные последствия для лечения. [23]
Алкилирующие агенты
Сигнатура 11 была выявлена в опухолях, ранее подвергшихся воздействию Темозоламида, алкилирующего агента . [6] Эта сигнатура обогащена заменами C>T на основаниях гуанина из -за связанной с транскрипцией эксцизионной репарации нуклеотидов . В этой сигнатуре присутствует сильный транскрипционный сдвиг цепи.
Табак
И Signature 4 ( курение табака , рак легких ), и Signature 29 ( жевание табака , деснево-буккальная плоскоклеточная карцинома полости рта ) демонстрируют смещение транскрипционной цепи и обогащение для замен C>A, но их соответствующий состав и паттерны (доля каждого типа мутации) немного различаются. [6]
Недавно сигнатура синтеза, склонного к ошибкам полимеразы η, была связана с негематологическими видами рака (например, раком кожи ) и была выдвинута гипотеза о том, что она способствует мутагенезу мотива YCG и может частично объяснить увеличение замен динуклеотидов TC. [25]
История
В 1990-х годах Кертис Харрис из Национального института рака США и Берт Фогельштейн из Онкологического центра Джона Хопкинса в Балтиморе проанализировали данные, показывающие, что разные типы рака имеют свой собственный уникальный набор мутаций в p53 , которые, вероятно, были вызваны разными агентами, [3] [26] такими как химические вещества в табачном дыме или ультрафиолетовый свет солнца. [19] [27] С появлением секвенирования следующего поколения Майкл Стрэттон увидел потенциал этой технологии для революции в нашем понимании генетических изменений внутри отдельных опухолей, запустив огромные банки ДНК-секвенирующих машин Института Уэллкома Сэнгера в действие, чтобы прочитать каждую отдельную букву ДНК в опухоли. [28] К 2009 году Стрэттон и его команда создали первые полные последовательности генома рака. Это были подробные карты, показывающие все генетические изменения и мутации, которые произошли в двух отдельных видах рака — меланоме кожи и опухоли легкого. [29] [30] Геномы меланомы и рака легких были убедительным доказательством того, что отпечатки пальцев конкретных виновников можно увидеть в раковых заболеваниях с одной основной причиной. Эти опухоли все еще содержали много мутаций, которые нельзя было объяснить ультрафиолетовым светом или курением табака. Детективная работа стала намного сложнее для раковых заболеваний со сложным, множественным или даже полностью неизвестным происхождением. В качестве аналогии представьте себе судебного эксперта, ищущего отпечатки пальцев на месте убийства. Судебному эксперту может повезти, и он найдет набор идеальных отпечатков на оконном стекле или дверной ручке, которые соответствуют известному убийце. Однако они с гораздо большей вероятностью обнаружат мешанину отпечатков пальцев, принадлежащих целому ряду людей — от жертвы и потенциальных подозреваемых до невиновных лиц и полицейских следователей — все они наложены друг на друга на всевозможных поверхностях. [28] Это очень похоже на геномы раковых заболеваний, где несколько мутационных моделей обычно накладываются друг на друга, делая данные непонятными. К счастью, аспирант Стрэттона Людмил Александров придумал способ математического решения этой проблемы. Александров продемонстрировал, что мутационные паттерны отдельных мутагенов, обнаруженных в опухоли, можно отличить друг от друга, используя математический подход, называемый слепым разделением источников . Недавно распутанные паттерны мутаций были названы мутационными сигнатурами. [28] В 2013 году Александров и Стрэттон опубликовали первую вычислительную структуру для расшифровки мутационных сигнатур из геномики ракаданные. [31] Впоследствии они применили эту структуру к более чем семи тысячам геномов рака, создав первую всеобъемлющую карту мутационных сигнатур в раке человека. [32] В настоящее время идентифицировано более ста мутационных сигнатур в репертуаре рака человека. [33] В апреле 2022 года было описано 58 новых мутационных сигнатур. [34] [35] [36]
^ Поскольку репликация, поддержание и восстановление ДНК не являются линейными процессами, некоторые сигнатуры вызваны перекрывающимися механизмами мутагенеза.
Ссылки
^ ab Forbes SA, Beare D, Boutselakis H, Bamford S, Bindal N, Tate J, et al. (январь 2017 г.). «COSMIC: генетика соматического рака с высоким разрешением». Nucleic Acids Research . 45 (D1): D777–D783. doi :10.1093/nar/gkw1121. PMC 5210583 . PMID 27899578.
^ abc Brash DE (2015). "Мутации УФ-сигнатуры". Фотохимия и фотобиология . 91 (1): 15–26. doi : 10.1111/php.12377. PMC 4294947. PMID 25354245.
^ ab Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC (июль 1991 г.). "мутации p53 при раке человека". Science . 253 (5015): 49–53. Bibcode :1991Sci...253...49H. doi :10.1126/science.1905840. PMID 1905840. S2CID 38527914.
^ abcdefghij Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Ведж Д.К., Апарисио С.А., Бехьяти С., Бианкин АВ. и др. (август 2013 г.). «Сигнатуры мутационных процессов при раке человека» (PDF) . Nature . 500 (7463): 415–21. Bibcode : 2013Natur.500..415.. doi : 10.1038/nature12477. PMC 3776390. PMID 23945592 .
^ Кукаб Дж. Э., Зоу Х., Морганелла С., Джоэл М., Нанда АС., Надь Э., Гомес С., Дегаспери А., Харрис Р., Джексон СП., Арлт В. М., Филлипс Д. Х., Ник-Зайнал С. (2019). «Сборник мутационных сигнатур агентов окружающей среды». Cell . 177 (4): 821–36 e16. doi :10.1016/j.cell.2019.03.001. PMC 6506336 . PMID 30982602.
^ abcdefghi Alexandrov LB, Jones PH, Wedge DC, Sale JE, Campbell PJ, Nik-Zainal S, Stratton MR (декабрь 2015 г.). «Часообразные мутационные процессы в соматических клетках человека». Nature Genetics . 47 (12): 1402–7. doi :10.1038/ng.3441. PMC 4783858 . PMID 26551669.
^ Seow H, Yip WK, Fifis T (март 2016 г.). «Достижения в области таргетной и иммунологической терапии колоректального рака в геномную эру». OncoTargets and Therapy . 9 (9): 1899–920. doi : 10.2147/OTT.S95101 . PMC 4821380. PMID 27099521 .
^ Chuk MK, Chang JT, Theoret MR, Sampene E, He K, Weis SL, Helms WS, Jin R, Li H, Yu J, Zhao H, Zhao L, Paciga M, Schmiel D, Rawat R, Keegan P, Pazdur R (октябрь 2017 г.). «Краткое изложение одобрения FDA: ускоренное одобрение пембролизумаба для лечения метастатической меланомы во второй линии». Clinical Cancer Research . 23 (19): 5666–5670. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-0663 . PMID 28235882.
^ О'Нил, Найджел Дж.; Бейли, Мелани Л.; Хитер, Филипп (26 июня 2017 г.). «Синтетическая летальность и рак». Nature Reviews Genetics . 18 (10): 613–623. doi :10.1038/nrg.2017.47. PMID 28649135. S2CID 3422717.
^ ab Zhao EY, Shen Y, Pleasance E, Kasaian K, Leelakumari S, Jones M и др. (декабрь 2017 г.). «Дефицит гомологичной рекомбинации и результаты терапии на основе платины при прогрессирующем раке груди». Clinical Cancer Research . 23 (24): 7521–7530. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-17-1941 . PMID 29246904.
^ Warren C, Westrich J, Doorslaer K, Pyeon D (август 2017 г.). «Роли APOBEC3A и APOBEC3B в инфекции вируса папилломы человека и прогрессировании заболевания». Вирусы . 9 ( 8): 233. doi : 10.3390/v9080233 . PMC 5580490. PMID 28825669.
^ Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A и др. (ноябрь 2016 г.). «Связь вариантов зародышевой линии в регионе APOBEC3 с риском рака и обогащением мутациями сигнатуры APOBEC в опухолях». Nature Genetics . 48 (11): 1330–1338. doi :10.1038/ng.3670. PMC 6583788 . PMID 27643540.
^ Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N и др. (май 2014 г.). «Связь полиморфизма числа копий генов APOBEC3A и APOBEC3B зародышевой линии с бременем предполагаемых мутаций, зависящих от APOBEC, при раке груди». Nature Genetics . 46 (5): 487–91. doi :10.1038/ng.2955. PMC 4137149 . PMID 24728294.
^ Yang B, Li X, Lei L, Chen J (сентябрь 2017 г.). «APOBEC: от мутатора до редактора». Журнал генетики и геномики = Yi Chuan Xue Bao . 44 (9): 423–437. doi :10.1016/j.jgg.2017.04.009. PMID 28964683.
^ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA (февраль 2016 г.). «APOBEC3A и APOBEC3B предпочтительно дезаминируют шаблон отстающей цепи во время репликации ДНК». Cell Reports . 14 (6): 1273–1282. doi :10.1016/j.celrep.2016.01.021. PMC 4758883 . PMID 26832400.
^ Rayner E, van Gool IC, Palles C, Kearsey SE, Bosse T, Tomlinson I, Church DN (февраль 2016 г.). «Панорама ошибок: мутации домена проверки полимеразы при раке». Nature Reviews. Cancer . 16 (2): 71–81. doi :10.1038/nrc.2015.12. PMID 26822575. S2CID 9359891.
^ ab Viel, A, Bruselles, A, Meccia, E, et al. (апрель 2017 г.). «Специфическая мутационная сигнатура, связанная с сохранением ДНК 8-оксогуанина при MUTYH-дефектном колоректальном раке». eBioMedicine . 20 : 39–49. doi :10.1016/j.ebiom.2017.04.022. PMC 5478212 . PMID 28551381.
^ Дэвид, СС ; О'Ши, ВЛ; Кунду, С (2007). «Репарация окислительных повреждений ДНК путем эксцизии оснований». Nature . 447 (7147): 941–950. Bibcode :2007Natur.447..941D. doi :10.1038/nature05978. PMC 2896554 . PMID 17581577.
^ ab Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, Halperin AJ, Pontén J (1991). "Роль солнечного света в раке кожи: мутации p53, вызванные УФ-излучением, в плоскоклеточной карциноме". Труды Национальной академии наук США . 88 (22): 10124–8. Bibcode : 1991PNAS ...8810124B. doi : 10.1073/pnas.88.22.10124 . PMC 52880. PMID 1946433.
^ Cannistraro VJ, Pondugula S, Song Q, Taylor JS (2015). «Быстрое дезаминирование фотопродуктов циклобутанового пиримидинового димера на сайтах TCG в трансляционно и вращательно расположенной нуклеосоме in vivo». J Biol Chem . 290 (44): 26597–26609. doi : 10.1074/jbc.M115.673301 . PMC 4646317. PMID 26354431 .
^ Jin SG, Pettinga D, Johnson J, Li P, Pfeifer GP (2021). «Основной механизм мутаций меланомы основан на дезаминировании цитозина в пиримидиновых димерах, как определено секвенированием повреждений круга». Science Advances . 7 (31). Bibcode :2021SciA....7.6508J. doi :10.1126/sciadv.abi6508. PMC 8324051 . PMID 34330711.
^ Ziegler A, Leffell DJ, Kunala S, Sharma HW, Gailani M, Simon JA, Halperin AJ, Baden HP, Shapiro PE, Bale AE, Brash DE (1993). «Точки мутации из-за солнечного света в гене p53 немеланомных раков кожи». Труды Национальной академии наук США . 90 (9): 4216–20. Bibcode : 1993PNAS...90.4216Z. doi : 10.1073 /pnas.90.9.4216 . PMC 46477. PMID 8483937.
^ Мата, Дуглас А.; Уильямс, Эрик А.; Сокол, Итан; Окснард, Джеффри Р.; Флейшманн, Зои; Це, Джули Й.; Деккер, Бреннан (23 марта 2022 г.). «Распространенность мутационных сигнатур УФ-излучения среди первичных опухолей кожи». JAMA Network Open . 5 (3): e223833. doi :10.1001/jamanetworkopen.2022.3833. PMC 8943639. PMID 35319765 .
^ Alexandrov LB, Ju YS, Haase K, Van Loo P, Martincorena I, Nik-Zainal S, Totoki Y, Fujimoto A, Nakagawa H, Shibata T, Campbell PJ, Vineis P, Phillips DH, Stratton MR (ноябрь 2016 г.). «Мутационные сигнатуры, связанные с курением табака при раке человека». Science . 354 (6312): 618–622. Bibcode :2016Sci...354..618A. doi :10.1126/science.aag0299. PMC 6141049 . PMID 27811275.
^ Рогозин ИБ, Гончаренко А, Лада АГ, Де С, Юрченко В, Нудельман Г, Панченко АР, Купер ДН, Павлов ЮИ (февраль 2018 г.). «Мутационные сигнатуры ДНК-полимеразы η обнаруживаются у различных типов рака». Cell Cycle . 17 (3): 348–355. doi :10.1080/15384101.2017.1404208. PMC 5914734 . PMID 29139326.
^ Оливье М., Хуссейн СП., Карон де Фромантель С., Эно П., Харрис СС. (2004). «Спектры и нагрузка мутаций TP53: инструмент для создания гипотез об этиологии рака». Научные публикации IARC (157): 247–70. PMID 15055300.
^ Пфейфер ГП, Эно П (2003). «О происхождении трансверсий G --> T при раке легких». Mutation Research . 526 (1–2): 39–43. doi :10.1016/s0027-5107(03)00013-7. PMID 12714181.
^ abc Mosaic, Кэт Арни. «ДНК-детективы, которые охотятся за причинами рака». CNN . Получено 25.09.2018 .
^ Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ, McBride DJ, Humphray SJ, Greenman CD и др. (январь 2010 г.). «Полный каталог соматических мутаций из генома человеческого рака». Nature . 463 (7278): 191–6. Bibcode :2010Natur.463..191P. doi :10.1038/nature08658. PMC 3145108 . PMID 20016485.
^ Pleasance ED, Stephens PJ, O'Meara S, McBride DJ, Meynert A, Jones D и др. (январь 2010 г.). «Геном мелкоклеточного рака легких со сложными признаками воздействия табака». Nature . 463 (7278): 184–90. Bibcode :2010Natur.463..184P. doi :10.1038/nature08629. PMC 2880489 . PMID 20016488.
^ Александров ЛБ, Ник-Зайнал С, Ведж ДК, Апарисио СА, Бехьяти С, Бианкин АВ и др. (август 2013 г.). «Сигнатуры мутационных процессов при раке человека». Nature . 500 (7463): 415–21. Bibcode :2013Natur.500..415.. doi :10.1038/nature12477. PMC 3776390 . PMID 23945592.
^ Александров Л., Ким Дж., Харадвала Н.Дж., Хуан М.Н., Нг АВ., Бут А., Ковингтон К.Р., Горденин ДА., Бергстром Э. (15.05.2018). «Репертуар мутационных сигнатур при раке человека». bioRxiv 10.1101/322859 .
^ Дегаспери, Андреа и др. (21 апреля 2021 г.). «Сигнатуры мутаций замены при секвенировании всего генома у населения Великобритании». Science . 376 (6591). doi :10.1126/science.abl9283. PMC 7613262 . PMID 35949260.
^ Ледфорд, Хайди (2022-04-21). «Кладезь опухолевых геномов предлагает ключи к происхождению рака». Nature . 604 (7907): 609. Bibcode :2022Natur.604..609L. doi : 10.1038/d41586-022-01095-2 . PMID 35449305. S2CID 248323597.
^ "Рак: огромный анализ ДНК раскрывает новые подсказки". BBC News . 2022-04-21 . Получено 2022-04-22 .