Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — это тяжелое генетическое заболевание , характеризующееся полной неспособностью адаптивной иммунной системы формировать, координировать и поддерживать соответствующий иммунный ответ , обычно из-за отсутствующих или атипичных Т- и В- лимфоцитов . У людей ТКИД в разговорной речи называют болезнью «мальчика из пузыря» , поскольку жертвам может потребоваться полная клиническая изоляция для предотвращения летального заражения микробами окружающей среды.
У животных встречается несколько форм SCID. Не все формы SCID имеют одну и ту же причину; у разных видов замешаны разные гены и способы наследования.
Лошадиный SCID — это аутосомно- рецессивное заболевание , которое поражает арабских лошадей . Подобно состоянию «мальчика-пузыря» у людей, больной жеребенок рождается без иммунной системы и, таким образом, как правило, умирает от оппортунистической инфекции, обычно в течение первых четырех-шести месяцев жизни. Существует ДНК- тест, который может обнаружить здоровых лошадей, являющихся носителями гена, вызывающего SCID, поэтому тестирование и тщательное, спланированное спаривание теперь могут исключить возможность рождения больного жеребенка . [1] [2] [3]
SCID — одно из шести известных генетических заболеваний, поражающих лошадей арабских кровей, и единственное из шести, для которого существует ДНК- тест, позволяющий определить, является ли данная лошадь носителем аллеля . [ 4] Единственная известная форма SCID у лошадей связана с мутацией в ДНК-PKcs . [5]
В отличие от SCID у людей, который можно лечить, для лошадей на сегодняшний день это состояние остается смертельным заболеванием. [6] Когда лошадь гетерозиготна по гену, она является носителем, но совершенно здорова и не имеет никаких симптомов. Однако, если два носителя скрещиваются вместе, классическая менделевская генетика указывает, что существует 50% вероятность того, что любое данное спаривание произведет жеребенка, который будет гетерозиготным носителем гена, и 25% риск рождения жеребенка, пораженного этим заболеванием. Если обнаруживается, что лошадь является носителем гена, заводчик может выбрать кастрировать кобеля или стерилизовать кобылу, чтобы они не могли размножаться, или они могут выбрать вязку известного носителя только с лошадьми, которые были проверены и признаны «чистыми» от гена. В любом случае, осторожные методы разведения могут предотвратить появление жеребенка, пораженного SCID.
Известны два типа SCID у собак: форма, связанная с Х-хромосомой , которая очень похожа на X-SCID у людей [7] , и аутосомно-рецессивная форма, которая похожа на заболевание у арабских лошадей и мышей SCID. [8]
X-SCID у собак (вызванный мутацией IL2RG ) наблюдается у бассет-хаундов и вельш-корги-кардиганов . Поскольку это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, носителями являются только самки, а заболевание наблюдается исключительно у самцов. Оно вызвано мутацией в гене общей гамма-цепи рецептора цитокина . [7] Наблюдаются рецидивирующие инфекции, и пораженные животные обычно не живут дольше трех-четырех месяцев. К характеристикам относятся плохо развитая вилочковая железа , сниженные Т-лимфоциты и IgG , отсутствие IgA и нормальное количество IgM . [9] Распространенной причиной смерти является чума плотоядных , которая развивается после вакцинации модифицированной живой вакциной против вируса чумы плотоядных. [10] Из-за его сходства с X-SCID у людей были созданы колонии пораженных собак для изучения заболевания и тестирования методов лечения, в частности трансплантации костного мозга и генной терапии . [11]
Аутосомно-рецессивная форма SCID была выявлена в одной из линий джек-рассел-терьеров . Она вызвана потерей ДНК-протеинкиназы ( DNA-PKcs или PRKDC), что приводит к неправильной рекомбинации V(D)J . Рекомбинация V(D)J необходима для распознавания разнообразного спектра антигенов бактерий, вирусов и паразитов. Она характеризуется нефункциональными Т- и В-лимфоцитами и полным отсутствием гамма-глобулинов . [10] Смерть наступает вторично по отношению к инфекции. Различия между этим заболеванием и формой, обнаруженной у бассетов и корги, включают полное отсутствие IgM и наличие заболевания у самок.
Мыши SCID обычно используются в качестве модельных организмов для исследований базовой биологии иммунной системы , стратегий трансплантации клеток и эффектов заболеваний на системы млекопитающих. Они широко использовались в качестве хозяев для трансплантации нормальных и злокачественных тканей. Кроме того, они полезны для тестирования безопасности новых вакцин или терапевтических агентов у лиц с ослабленным иммунитетом.
Состояние обусловлено редкой рецессивной мутацией на хромосоме 16, ответственной за недостаточную активность фермента, участвующего в репарации ДНК ( Prkdc или «протеинкиназа, ДНК-активируемый, каталитический полипептид»). Поскольку рекомбинация V(D)J не происходит, гуморальная и клеточная иммунная системы не созревают. В результате мыши SCID имеют нарушенную способность производить Т- или В-лимфоциты, не могут активировать некоторые компоненты системы комплемента и не могут эффективно бороться с инфекциями, а также отторгать опухоли и трансплантаты. [12]
В дополнение к естественной форме мутации, SCID у мышей может также быть создан путем целенаправленного нокаута Prkdc. [12] Другие человеческие формы SCID могут быть аналогичным образом имитированы путем мутации в генах, таких как IL2RG (создавая форму, похожую на X-сцепленный SCID). Скрещивая мышей SCID с этими другими мышами, можно создать штаммы с более тяжелым иммунодефицитом для дальнейшей помощи исследованиям (например, за счет меньшей вероятности отторжения трансплантатов). Степень, в которой различные компоненты иммунной системы скомпрометированы, варьируется в зависимости от того, какие другие мутации несут мыши вместе с мутацией SCID. [13]
Помимо естественных мутаций, описанных выше, люди также создали модельные организмы , страдающие ТКИД.