Наследственный диффузный рак желудка (HDGC) — это наследственный генетический синдром, чаще всего вызываемый инактивирующей мутацией в гене E-кадгерина ( CDH1 ), расположенном на хромосоме 16. [ 1] Лица, которые наследуют неактивную копию гена CDH1, подвергаются значительно повышенному риску развития рака желудка . По этой причине люди с этими мутациями часто выбирают профилактическую гастрэктомию или полное удаление желудка для предотвращения этого рака. [1] Мутации в CDH1 также связаны с высоким риском долькового рака молочной железы и могут быть связаны с умеренно повышенным риском рака толстой кишки. [2]
Наиболее распространенной формой рака желудка, связанной с мутациями CDH1, является аденокарцинома диффузного типа. По оценкам, у 70% мужчин и 56% женщин, которые наследуют инактивирующую мутацию CDH1, к 80 годам разовьется эта форма рака. Также предполагается, что у женщин-пациентов риск развития долькового рака молочной железы в течение жизни составляет 42%. [3] Средний возраст диагностики рака желудка у лиц с инактивирующей мутацией CDH1 составляет 38 лет, но были зарегистрированы случаи и в возрасте 14 лет. [4]
Наследственный диффузный рак желудка наследуется как аутосомно-доминантная мутация гена E-кадгерина ( CDH1 ), который расположен на хромосоме 16q22.1. Поскольку это состояние передает только значительно повышенный риск рака, его можно описать как имеющее неполную пенетрантность . [3]
Аутосомно-доминантная природа мутаций подразумевает, что наследование только одной мутировавшей копии гена CDH1 достаточно для того, чтобы вызвать болезненное состояние. Однако для того, чтобы у этих людей возник рак, обе копии гена CDH1 должны быть неактивными. Таким образом, HDGC развивается через потерю гетерозиготности , при которой одна немутировавшая копия гена CDH1 подвергается мутации или инактивации в некоторых клетках в течение жизни человека. Это объясняет, почему у большинства людей с мутациями CDH1 разовьется клинически выраженный рак, а у некоторых — нет. [3]
Ген, мутировавший в HDGC, CDH1 , кодирует белок E-кадгерин. Этот белок выполняет многочисленные функции во взаимодействиях между клетками, а также во внутриклеточной сигнализации. Развитие раковых клеток и злокачественных новообразований может быть связано с несколькими из этих функций. Одна из основных функций включает адгезию клеток между собой, облегчаемую связыванием E-кадгерина. Потеря этой функции может привести к дедифференциации клеток и/или нерегулируемому росту и репликации клеток. Другая основная функция включает связывание и секвестрацию фактора транскрипции бета-катенина , что делает его неактивным. Потеря этой функции может привести к сверхактивности фактора транскрипции. [5]
Генетическое консультирование и тестирование на мутации CDH1 рекомендуется семьям, соответствующим следующим критериям: [6]
Хотя CDH1 является наиболее распространенным геном, связанным с HDGC, около 11% случаев возникают у людей, которые не имеют мутаций в этом гене. Ни один другой ген не был доказан как вызывающий HDGC, но возможные связанные гены включают CTNNA1 , BRCA2 , STK11 , SDHB , PRSS1 , ATM , MSR1 и PALB2 . [5]
Хирургическое удаление желудка (гастрэктомия) обычно рекомендуется людям после 20 лет и до 40 лет, чтобы предотвратить развитие диффузной аденокарциномы желудка. Однако лица, обнаружившие мутации CDH1 после 40 лет, все еще могут рассматриваться для гастрэктомии. Физическое и психологическое здоровье каждого человека следует учитывать при определении оптимального времени для выполнения этой операции. Более молодые люди могут пожелать отложить эту процедуру, и их часто контролируют с помощью эндоскопии и случайной биопсии . Кроме того, все лица с положительным результатом теста получают начальную эндоскопию, во время которой проводится биопсия любого поражения, поскольку рак желудка часто начинается без симптомов. [5]
Женщины с мутациями CDH1 также имеют повышенный риск дольковой карциномы груди. Частое обследование на рак груди с помощью маммографии и МРТ груди является обычным и рекомендуется для этих людей. [7]
Риск рака толстой кишки у людей с мутациями CDH1 до сих пор неясен. Из-за небольшого риска, который может быть связан, люди часто проходят скрининговую колоноскопию в возрасте 40 лет, на пять лет раньше, чем рекомендуется для населения в целом. [3]
Средний возраст при постановке диагноза составляет 38 лет. По оценкам, 1-3% случаев рака желудка связаны с наследственными раковыми синдромами. HDGC является наиболее распространенным наследственным раковым синдромом желудка. [4]
HDGC был первоначально обнаружен в ходе исследований семей маори в Новой Зеландии, у которых было отмечено увеличение случаев рака желудка. [2] Выявление мутаций CDH1, вызывающих HDGC, является самым высоким в странах с низким уровнем заболеваемости раком желудка, таких как США и Канада. И наоборот, выявление мутаций CDH1 является самым низким в странах с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, таких как Португалия, Италия и Япония. [8] По этой причине некоторые настаивают на усилении генетического скрининга в странах с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, поскольку эти показатели могут маскировать частоту мутаций CDH1 . [9]