Нейрокинин А ( NKA ), ранее известный как вещество К, представляет собой неврологически активный пептид, транслируемый из гена препротахикинина. [2] Нейрокинин А оказывает множество возбуждающих эффектов на нервную систему млекопитающих, а также влияет на воспалительные и болевые реакции млекопитающих. [3]
Нейрокинин А (официально известный как вещество К) является членом семейства тахикининов нейропептидных нейротрансмиттеров. Тахикинины играют важную роль в ноцицептивной обработке, чувстве сытости и сокращении гладких мышц. Тахикинины известны как высоковозбуждающие нейротрансмиттеры в основных центральных нервных системах. [3] Нейрокинин А повсеместно встречается как в центральной, так и в периферической нервной системе млекопитающих и, по-видимому, участвует в реакциях на боль и воспалительных реакциях. Он вырабатывается из того же гена препротахикинина А , что и нейропептидное вещество P. Как вещество P, так и нейрокинин A кодируются одной и той же мРНК, которая при альтернативном сплайсинге может транслироваться в любое из соединений. [2] Он выполняет различные функции в организме человека и других животных, в частности, стимулирует внесосудистые гладкие мышцы, вазодилатацию, гипертензивное действие, активацию иммунной системы и управление болью. Выведенная аминокислотная последовательность нейрокинина А выглядит следующим образом: [4]
с амидированием на С-конце.
Изменено из: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. «Нейрокинин A взаимодействует с рецептором нейрокинина-1, чтобы индуцировать экспрессию генов, зависящую от NF-kappaB, в макрофагах мышей: влияние путей ERK1/2 и PI 3-киназы/Akt». Am J Physiol Cell Physiol. 2008 сентябрь;295(3):C679-91
Подобно субстанции P [SP], нейрокинин A присутствует в возбуждающих нейронах и секреторных клетках гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси . [5] Кроме того, оба SP нейрокинин A обнаружены в нейросенсорной системе и модулируют широкий спектр воспалительных и восстановительных процессов в тканях [1]. В различных тканях, таких как кожа, высвобождение биоактивных тахикининов сенсорными нервными волокнами C, которые простираются от ганглиев дорсальных корешков в эпидермис, напрямую влияет на активность кератиноцитов . [6] Воспаление, заживление тканей и пролиферация клеток связаны как с SP, так и с высвобождением нейрокинина A в окружающие ткани.
Чрезмерная стимуляция системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и повышенная секреция кортиколиберина гипоталамусом изучались при многих клинических проявлениях патологической депрессии. [5] Исследования показали, что вызванная стрессом активация норадренергической префронтальной системы может находиться под контролем как эндогенно высвобождаемого кортиколиберина, так и SP и нейрокинина А. Это исследование напрямую связывает секрецию нейрокинина А и SP с определенными формами депрессии, характеризующимися гипотезой депрессии, связанной с кортикоидными рецепторами. [7]
Воспалительные реакции в центральной нервной системе (ЦНС) часто являются результатом травматического повреждения или воздействия инфекционных агентов. [8] Воспаление обеспечивает защитный иммунный ответ на такие стрессы, но может также привести к прогрессирующему повреждению ЦНС. Существуют существенные доказательства того, что тахикинины являются основным компонентом нейронного воспалительного ответа в периферических тканях, а также в ЦНС. [8] Способность регулировать секрецию тахикинина представляет собой важный механизм для разработки потенциально полезных препаратов для лечения воспаления. Нейрокинин А был связан с хемокинами интерлейкином-1 и интерлейкином-6 , оба из которых активно участвуют в воспалительном процессе во время инфекций. [8]
Нейрональная ткань может быть серьезно повреждена либо из-за физической травмы, либо из-за внутриклеточных стрессов, как хронических, так и острых. Любой из этих сценариев может привести к перегрузке кальцием, деградации белка, реакции развернутого белка или накоплению повреждений ДНК. [8] Эндогенные клеточные реакции активируются в нервной ткани в ответ на повреждение, чтобы защитить целостность клеток, белков и нуклеиновых кислот. Существует большое разнообразие нейропротекторных сигнальных механизмов, которыми можно манипулировать с помощью лекарств, чтобы уменьшить повреждение от клеточного повреждения в нейронах. Таким образом, тахикинины выполняют ряд нейропротекторных физиологических ролей при медицинских состояниях [8]
Иммунная система является высокоинтегрированной системой, которая получает входные данные из многих источников, таких как места повреждения, ноцицепторы и лейкоциты. Таким образом, химические сигналы являются важным компонентом паракринной, аутокринной и эндокринной сигнализации. Было показано, что нейрокинин А является мощным хемоаттрактором для Т-клеток, увеличивая миграцию в инфицированные ткани. [9] Эта миграция необходима для активности Т-клеток, ищущих патоген. Некоторые хемокины запускают внутрисосудистую адгезию Т-клеток, тогда как другие направляют миграцию лейкоцитов в экстраваскулярное пространство и внутри него. Поскольку лимфоциты должны быть расположены правильно, чтобы взаимодействовать с другими клетками, структура хемокиновых рецепторов, а также тип и распределение хемокинов в тканях критически влияют на иммунные реакции. [10] Молекулярный механизм, лежащий в основе роли нейрокинина как хемоаттрактора, в настоящее время неясен.
Нейрокинин А оказывает ингибирующее действие на образование миелоидных клеток и, по-видимому, участвует в одном специфическом рецепторе, поскольку этот эффект может быть полностью отменен селективным антагонистом рецептора NK-2. [9] Ингибирующее действие нейронкинина А нейтрализуется возбуждающим эффектом структурно схожего соединения: вещества P. [ 9] Противоположное действие вещества P и нейрокинина А на миелогенез может представлять собой важный механизм обратной связи для поддержания гомеостаза.
Связывание нейрокинина А с NKR-2 приводит к бронхоконстрикции, образованию слизи в легких и нейрогенному воспалению. [11] Это высвобождение распространяется посредством стимуляции нервов e-NANC в бронхиальном эпителии через аксон-рефлекторный механизм.
Было показано, что нейрокинин способствует как брадикардии, так и инфаркту миокарда посредством активации рецепторов NK2. [12] Двойная сенсорно-моторная функция афферентных нейронов, содержащих нейрокинин А, является компонентом внутрисердечной нервной системы. [13] Варикозные отростки нервов, содержащих тахикинин, широко распространены в коронарных артериях и сердечных ганглиях. Разнообразные реакции, которые вызываются локально высвобождаемыми тахикининами, производят полезные эффекты, такие как модуляция передачи ганглия. [13] Однако также возможно, что чрезмерная стимуляция сердечных афферентов и высвобождение тахикининов во время патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, могут способствовать возникновению определенных патологий человека. [13]
Тахикинины селективно связывают и активируют рецепторы, сопряженные с G-белком , TACR1 (NK1R), TACR2 (NK2R) и TACR3 (NK3R). [5] Нейрокинин А связывается с рецептором, сопряженным с G-белком, в конечном итоге увеличивая высвобождение инозитолфосфата и вторичных посредников кальция. [14] Каждый рецептор демонстрирует специфическое сродство либо к нейрокинину А, либо к пептидам субстанции P. Однако оба пептида могут действовать как полные агонисты на любом рецепторе, хотя их эффективность снижается, если они не связаны со своим специфическим рецептором. [8]
Рецепторы NK-2 преимущественно экспрессируются в ЦНС. Сети, участвующие в обработке эмоций, такие как префронтальная кора, поясная кора и миндалевидное тело, показывают самую высокую концентрацию рецепторов NK-2. [15] [16] Было высказано предположение, что антагонисты рецепторов NK-2 обладают антидепрессивными свойствами, и в настоящее время проходят клинические испытания. [15] Вследствие своей способности стимулировать гладкие мышцы кишечника, NKA считается особенно активным в регуляции моторики кишечника посредством воздействия на рецепторы NK2. [17]
MEN 11420 продемонстрировал себя как мощный, селективный и конкурентный антагонист рецепторов тахикинина NK2 как в моделях животных, так и в моделях человека. In vivo в моделях животных MEN 11420 производит эффективную и длительную блокаду рецепторов NK2, экспрессируемых в гладких мышцах кишечника, мочеполовых и дыхательных путей. [17]
Нейрокинин А был выделен из спинного мозга свиньи в 1983 году фон Эйлером и Гаддумом. [18]
Тахикинины представляют собой структурно родственную группу нейропептидов, имеющих общую С-концевую последовательность Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . [5] Аминокислотная последовательность вещества P и нейрокинина A хорошо сохраняется у разных видов млекопитающих. [8] Структура нейрокинина A млекопитающих была получена с помощью спектрополяриметрии CD и 2D протонного ЯМР. [1] Анализ показал, что в воде пептид принимает расширенную конформацию, тогда как в присутствии мицелл (модельная система клеточной мембраны ) в центральном ядре (Asp4-Met10) индуцируется альфа-спиральная конформация. [1]
Гены пре-протахикинин-1 и пре-протахикинин-2 у мышей кодируют четыре совершенно разных пептида с различной физиологической функцией. [5] Альтернативный сплайсинг гена пре-протахикинин-1 приводит к образованию четырех различных пептидных предшественников ( альфа- tac1, бета- tac1, дельта -tac1 и гамма- tac1), которые далее перерабатываются в несколько родственных пептидов, включая нейрокинин А и вещество P. [5] Предшественники альфа -tac1 и бета-tac1 кодируют синтез как вещества P, так и нейрокинина A. [5]
Изменено из: Наканиши, Шигетада. «Молекулярные механизмы межклеточной коммуникации в гормональной и нервной системах». IUBMB Life 58.5/6 (2006): 349-357
Мыши с препротахикинином-1 -/- демонстрируют нормальную плодовитость и поведенческие модели (социализацию с однопометниками и выращивание детенышей), но имеют сниженное чувство тревожности при угрозе по сравнению как с мышами дикого типа, так и с другими моделями депрессии у мышей. [5]
Циркулирующие концентрации нейрокинина А являются независимым индикатором плохого прогноза при некоторых видах рака, таких как карциноиды. [19] Пациенты с концентрацией нейрокинина А в плазме >50 пмоль/л показали худшую 3-летнюю выживаемость, чем пациенты с концентрацией нейрокинина А менее 50 пмоль/л. [19] Эти типы исследований показывают, что измерение уровней тахикинина у пациентов может иметь клиническую значимость.
Пациентам с карциноидом средней кишки (MGC) обычно проводят тест на нейрокинин А для определения прогрессирования заболевания. Карциноид средней кишки — редкое заболевание с частотой возникновения приблизительно 1,4 на 100 000 населения в год. [19] MGC имеет непредсказуемое прогрессирование заболевания в зависимости от пациента, симптомы и прогрессирование варьируются от быстрого и агрессивного до хронического. [19] Лечение затруднено из-за различной степени тяжести, поэтому оценка степени заболевания чрезвычайно важна для эффективного лечения.
Блокирование нейропептидной сигнализации стало новой терапевтической целью для подавления бронхиального сужения у пациентов с астмой. [11]
Бронхоконстрикция является одним из наиболее известных и широко изученных эффектов, вызываемых тахикининами. Тахикинины оказывают многочисленные эффекты на дыхательную систему, особенно у пациентов с астмой, которые более восприимчивы к введению тахикинина. [20] В ходе исследований с дыхательными путями человека исследователи изучили роль тахикининов в бронхоконстрикции, в первую очередь через рецептор NK2, хотя регуляция рецепторов NK2, по-видимому, опосредована активностью рецепторов NK1, высвобождающихся в сложный механизм ингибирования. [20] Введение DNK333 (двойного антагониста рецепторов тахикинина NK1/NK2) показало защитную активность против бронхоконстрикции, вызванной нейрокинином А. [20]
Нейрокинин А участвует во многих неврологических расстройствах, вызванных стрессом, таких как депрессия, шизофрения и эпилепсия. [15]
Аффективные расстройства характеризуются частым, флуктуирующим изменением настроения, влияющим на мысли, эмоции и поведение пациента. Аффективные расстройства включают депрессию, тревожность и биполярное расстройство. [8] Для изучения роли, которую нейрокинин А играет в проявлении и продолжении аффективных расстройств у человека, использовался ряд подходов. [8] Измерение уровней сывороточных пептидов у пациентов с депрессией, а также у пациентов с тревожностью показало более высокие уровни тахикининов в плазме, чем у их коллег с низкой тревожностью. [8] В дополнение к исследованиям уровней ТК в плазме, уровни нейрокинина А в спинномозговой жидкости (СМЖ) также были напрямую связаны с депрессией. [8] При состояниях депрессии иммунореактивность нейрокинина увеличивается в лобной коре и уменьшается в полосатом теле. Было обнаружено, что эти уровни пептидов не нормализуются при лечении литием у мышей. [15] Повышенные уровни тахикининов в спинномозговой жидкости были обнаружены у пациентов с синдромом фибромиалгии, расстройством, которое тесно связано с депрессией у людей. Лиганды тахикининов были тщательно изучены и определены как функционально связанные с контролем аффективных фенотипов сложным физиологическим образом.
Эпилепсия — это широкая категория расстройств с различными типами тяжести и представленными симптомами. Нейрокинины были экспериментально определены как возможные предикторы в возникновении определенных форм эпилепсии. [8] Экспериментально, когда вещество P вводится в гиппокамп крысы, оно значительно снижает порог инициации для приступов, вызванных дозозависимым образом. [8] Экспериментальные данные, таким образом, указывают на проконвульсантную роль гена пре-протахикинин-1 и, следовательно, вещества P и нейрокинина A.