Нейрокинин B ( NKB ) принадлежит к семейству тахикининовых пептидов . Нейрокинин B участвует в различных функциях и путях человека, таких как секреция гонадотропин-рилизинг-гормона . [1] Кроме того, NKB связан с беременностью у женщин и созреванием у молодых людей. Репродуктивная функция в значительной степени зависит от уровней как нейрокинина B, так и лиганда рецептора, связанного с G-белком, кисспептина . [2] Первые исследования NKB были направлены на то, чтобы выяснить, почему высокие уровни пептида могут быть связаны с преэклампсией во время беременности. [3] NKB, кисспептин и динорфин вместе находятся в дугообразном ядре (ARC), известном как субпопуляция KNDy . Эта субпопуляция нацелена на многие стероидные гормоны и работает, формируя сеть, которая дает обратную связь генератору импульсов ГнРГ. [4]
Нейрокинин B обнаружен у людей в виде десятипептидной цепи (декапептида), присоединенной к терминальной амидной группе. Формула пептида - H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (DMHDFFVGLM-NH2). [5] Нейрокинин B (NKB) кодируется геном TAC3 у людей и Tac2 у грызунов. [6] Нейрокинин B экспрессируется вместе с пептидами кисспептином и динорфином A в нейрональных клетках дугообразного ядра . [6] Пять экзонных сегментов в гене TAC3 кодируют предшественник NKB, известный как препротахикинин B. Затем препротахикинин B протеолитически расщепляется на пропептид пронейрокинин B. Второе протеолитическое расщепление пронейрокинина B дает конечный продукт нейрокинин B. [6]
Во время овариального цикла секреция ГнРГ вместе с секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ) строго регулируется. Эта регуляция происходит посредством системы отрицательной обратной связи. Нейрокинин B вместе с его сестринскими пептидами субпопуляции KNDy регулируют эту обратную связь. Было показано, что группа рецепторов NK3R при активации синтетическим агонистом NKB, сенктидом, стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона . [4] Кроме того, исследования показали, что NKB играет большую роль у женщин, чем у мужчин. Было обнаружено, что в мозге женщин дугообразное ядро содержит в два раза больше связей с нейронами NKB, чем у мужчин. [1]
Основным рецептором, с которым взаимодействует нейрокинин B, является рецептор нейрокинина 3 (NK3R). [6] Рецептор нейрокинина 3 является частью более крупного семейства рецепторов, сопряженных с G-белком, который связывает все белки тахикинина. Хотя нейрокинин B обладает способностью связываться с другими рецепторами нейрокинина, наивысшее сродство имеет группа рецепторов NK3R. [6] Подобно пептиду нейрокинина B, рецептор NK3R, с которым он связывается, кодируется в пяти экзонах гена TACR3 у людей и гена Tacr3 у мышей и других грызунов. [6] Высокие концентрации рецептора NK3R обнаружены как в центральной нервной системе , так и в спинном мозге . Дополнительные рецепторы NK3R также были обнаружены в различных других местах тела, включая: матку, брыжеечную вену, нейроны кишечника и плаценту. [6] Также было обнаружено, что нейрокинин B локализуется совместно с некоторыми рецепторами гонадных стероидных гормонов. К ним относятся рецептор эстрогена (ERα), рецептор прогестерона (PR) и рецептор андрогена . Было обнаружено, что локализация нейронов NKB вблизи этих рецепторов находится в гораздо более высокой концентрации, чем даже у других пептидов и химических веществ. Было обнаружено, что группы клеток кисспептина, нейрокинина B и динорфина локализуются совместно с более чем 95% всех вышеупомянутых рецепторов в дугообразном ядре . [4]
Мутации или дефекты в гене TAC3 или TACR3 могут привести к проблемам со стероидной обратной связью в петле генератора импульсов ГнРГ, что приводит к недостаточной стимуляции ГнРГ. Недостаток ГнРГ в конечном итоге приводит к гипогонадизму. [4] Обзор нейрокинина B и его родственных пептидов, кисспептина и динорфина, у овец показал, что эти группы клеток KNDy (кисспептин, нейрокинин B, динорфин) находятся в прямом контакте с нейронными телами ГнРГ как в преоптической области, так и в медиобазальном гипоталамусе. Исследователи обнаружили, что эта особенность сохраняется среди видов, включая людей. [4] Из-за высокого процента совместной локализации, обнаруженной с клеточными телами нейрокинина B и рецепторными группами, предполагается, что нейрокинин B вместе с кисспептином и динорфином играют роль в высвобождении ГнРГ. [4] Эти результаты важны, поскольку высвобождение ГнРГ играет ключевую роль в регуляции гормонального фона в организме человека.
Преэклампсия — это расстройство, встречающееся примерно у 5% беременных женщин, обычно проявляющееся на 37-й неделе беременности, с прогнозом от легкой до тяжелой степени. [7] В то время как легкие формы заболевания не оказывают существенного влияния на мать или плод, более тяжелые случаи могут привести к сужению кровеносных сосудов, повышению артериального давления и снижению кровотока. Это, в свою очередь, может повредить различные системы органов, включая мозг, печень, почки и сердце. Опасности для плода возникают, когда ограниченный кровоток из-за высокого давления вызывает отсутствие кровотока в матке. Это может привести к ряду проблем для плода, включая плохой рост, отсутствие амниотической жидкости и отслойку плаценты . [7]
Причина преэклампсии неизвестна. Исследования показывают, что тахикининовый пептид нейрокинин B может играть роль, поскольку плацентарная экспрессия гена TAC3, который кодирует NKB, была обнаружена в высоких уровнях у женщин с преэклампсией. [8]
Обычно не локализующийся в периферической ткани, высокий уровень гена TAC3 был обнаружен как в плазме матери, так и в плацентарной крови, включая кровь из пуповины. В этом случае TAC3 был способен секретировать NKB, чтобы влиять на кровообращение плода. Дополнительные исследования, проведенные на грызунах, которым вводили высокие уровни NKB, указали на вазорегулирующие свойства пептида, такие как вазоконстрикция, обнаруженная в случаях преэклампсии. [8]
Повышенная секреция NKB, по-видимому, вызвана дефектной имплантацией или вторжением эмбриона на стадии трофобласта. В большинстве случаев преэклампсии трофобласт не смог полностью внедриться в слизистую оболочку матки и был почти постоянной чертой в задокументированных случаях. Это приводит к усилению сигнализации факторов NKB. В случаях дефектной имплантации NKB жизненно важен для увеличения притока крови к плаценте. Однако, похоже, что в зависимости от того, с каким рецептором связывается NKB, пептид может вызывать как сужение, так и расширение кровеносных сосудов. Было изучено, что рецептор NK1 вызывает вазодилатацию, в то время как рецептор NK3 вызывает вазоконстрикцию. Более высокие уровни рецептора NK3, по-видимому, обнаруживаются у беременной женщины, страдающей преэклампсией. NKB, обычно обнаруживаемый в мозге, был обнаружен в плаценте в концентрации, в 2,6 раза превышающей концентрацию NKB в мозге [8] , что, возможно, приводит к возникновению преэклампсии у матерей.
Подобно гену TAC3 человека, Tac2 у грызунов способствует экспрессии пептида нейрокинина B. [9] Исследования на грызунах были проведены и сравнены с исследованиями на людях, чтобы выяснить функцию NKB. В случаях, когда исследования на людях невозможны, исследования на грызунах заменяются из-за сохраняющегося сходства между TAC3 и Tac2, а NKB — с генами рецепторов TACR3 и Tacr2.
Исследования показывают, что у женщин в постменопаузе наблюдается повышенная экспрессия нейронов тахикинина в дугообразном ядре. [10]
Для того чтобы воспроизвести состояние женщины в постменопаузе, используется овариэктомированная крыса . Удаление яичников имитирует состояние менопаузы у крыс и позволяет проводить сравнительные исследования. Было обнаружено, что у этих овариэктомированных крыс наблюдалось значительное увеличение числа нейронов NKB в дугообразном ядре. [10]
Наряду с крысами были проведены исследования на приматах , изучающие эффекты NKB и других пептидов субпопуляции KNDy. Из-за сходства в структуре мозга обезьяны были хорошими кандидатами для исследований. У людей, как упоминалось ранее, сигнализация NKB играет жизненно важную роль в секреции гормонов, особенно лютеинизирующего гормона до наступления половой зрелости. Было показано, что у обезьян активация NK3R, рецептора NKB, была связана с высвобождением гормонов, которые происходят до наступления половой зрелости. Это включало первоначальное высвобождение ГнРГ. NKB, обнаруженный в основном в дугообразном ядре у людей, обнаружен в основном в гипоталамусе обезьян. При инъекции аналогов NKB секретировался пульсирующий ГнРГ, активирующий гипоталамо-гипофизарную ось и, следовательно, высвобождающий ЛГ. Исследователи обнаружили, что эти результаты совпадают как в мозге обезьяны, так и в мозге человека. [11]