stringtranslate.com

Нейрофибриллярный клубок

Микроскопия клетки с нейрофибриллярными клубками (отмечено стрелками)

Нейрофибриллярные клубки ( NFT ) — это внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка , которые наиболее известны как первичный биомаркер болезни Альцгеймера . Их присутствие также обнаруживается при многочисленных других заболеваниях, известных как тауопатии . Мало что известно об их точной связи с различными патологиями.

Формирование

Нейрофибриллярные клубки образуются путем гиперфосфорилирования белка, связанного с микротрубочками, известного как тау , что приводит к его агрегации или группировке в нерастворимой форме. (Эти агрегации гиперфосфорилированного белка тау также называются PHF, или « парные спиральные нити »). Точный механизм образования клубков до конца не изучен, хотя обычно признается, что клубки являются основным причинным фактором нейродегенеративных заболеваний. [1] [2]

Изменения цитоскелета

Три различных состояния созревания NFT были определены с использованием иммуноокрашивания анти-тау и анти- убиквитин . На стадии 0 имеются морфологически нормальные пирамидальные клетки, показывающие диффузное или мелкозернистое цитоплазматическое окрашивание анти-тау. Другими словами, клетки здоровы с минимальным присутствием тау; на стадии 1 некоторые тонкие удлиненные включения окрашиваются антителами к тау (это ранние клубки); стадия 2 представлена ​​классической демонстрацией NFT с окрашиванием анти-тау; стадия 3 представлена ​​призрачными клубками (клубками вне клеток, где нейрон хозяина погиб), которые характеризуются сниженным анти-тау, но выраженным иммуноокрашиванием анти-убиквитин. [3]

Причины

Схема распада микротрубочек при болезни Альцгеймера

Мутировавший тау

Традиционное понимание заключается в том, что тау связывается с микротрубочками и помогает их самосборке, формированию и стабилизации. Однако, когда тау гиперфосфорилирован, он не может связываться, и микротрубочки становятся нестабильными и начинают распадаться. Несвязанный тау слипается в образования, называемые нейрофибриллярными клубками. [4] Более конкретно, внутриклеточные поражения, известные как предклубки, развиваются, когда тау чрезмерно фосфорилируется и на неправильных аминокислотных остатках. Эти поражения со временем развиваются в нитевидные межнейрональные нейрофибриллярные клубки (NFT), которые мешают многочисленным внутриклеточным функциям. В поисках надежной модели животных для патологий, связанных с тау, исследователи экспрессировали человеческий мутантный ген тау P301L у взрослых мышей. Этот эксперимент привел к образованию нейрофибриллярных клубков и предклубков. [5] Человеческий мутантный ген тау P301 связан с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом, еще одной тауопатией, связанной с NFT. Было обнаружено, что степень патологии тау зависела от времени и уровня экспрессии гена. [6] Группы, получавшие комбинацию промотора и энхансера в векторе , наблюдали повышенную экспрессию тау уже через 3 недели после инъекции вектора, что измерялось с помощью вестерн-блоттинга . [6] Эти группы также показали большую патологию по сравнению с теми, у кого была меньшая экспрессия мутантного тау. Кроме того, NFT были четко обнаружены с помощью иммуноэлектронной микроскопии через 4 месяца, но не через 2 месяца. Однако как через 2, так и через 4 месяца наблюдались структуры, похожие на предклубок, что позволяет предположить, что формирование NFT не завершено к 4 месяцам и будет продолжать прогрессировать со временем. [6]

Черепно-мозговая травма

Предварительные исследования показывают, что отложения железа из-за кровоизлияния после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) могут увеличить патологию тау . Хотя ЧМТ обычно не приводит к ускоренному формированию НФТ, дальнейшая работа может определить, участвуют ли другие компоненты крови или факторы, не связанные с кровоизлияниями, в этом вызванном ЧМТ усилении патологии тау. [7] НФТ чаще всего наблюдаются в связи с повторяющейся легкой ЧМТ, в отличие от одного случая тяжелой черепно-мозговой травмы. [8] Например, нейродегенеративное заболевание хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее называемая слабоумием боксеров , тесно связано с НФТ и нейропильными нитями.

Алюминий

Идея о том, что существует связь между воздействием алюминия и образованием нейрофибриллярных клубков, некоторое время витала в научном сообществе, не будучи окончательно доказанной или отвергнутой. Недавно исследование, изучавшее клетки гиппокампа CA1 у людей с болезнью Альцгеймера и без нее, показало, что небольшая часть пирамидальных клеток содержит цитоплазматические пулы внутри своих сом , содержащие ранние NFT. Эти цитоплазматические пулы представляют собой агрегаты комплекса алюминия/гиперфосфорилированного тау, подобные зрелым NFT. (Уолтон) [ уточнить ] Хотя связь между алюминием, NFT и болезнью Альцгеймера сохраняется, есть доказательства того, что алюминий не вызывает напрямую образование NFT или болезни Альцгеймера. [9] Однако утверждается, что хроническое потребление алюминия может вызвать болезнь Альцгеймера, разрушая микротрубочки в филаментах. [10] [11]

Патология

Было показано, что степень когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, значительно коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков. [12]

Потеря нейронов

Традиционно считается, что NFT играют важную роль в потере нейронов, и являются ранним событием в таких патологиях, как болезнь Альцгеймера, и по мере того, как формируется больше NFT, происходит существенно больше потери нейронов. Однако было показано, что значительная потеря нейронов происходит до образования нейрофибриллярных клубков, и что NFT составляют лишь небольшую часть (около 8,1%) этой потери нейронов. [13] В сочетании с долговечностью нейронов, содержащих NFT, вполне вероятно, что какой-то другой фактор в первую очередь ответственен за большую часть потери нейронов при этих заболеваниях, а не образование нейрофибриллярных клубков.

Первичная возрастная тауопатия против классической болезни Альцгеймера

В настоящее время неясно, является ли первичная возрастная тауопатия (PART), термин, включающий некоторые случаи, ранее называвшиеся нейрофибриллярной деменцией с преобладанием клубков (NFTPD) или деменцией только с клубками, вариантом традиционной болезни Альцгеймера или отдельной сущностью. Характеризуясь более поздним началом и более легкими когнитивными нарушениями, распределение патологии NFT более тесно связано с таковым у долгожителей, не демонстрирующих никаких или ограниченных когнитивных нарушений. NFTs, как правило, ограничены аллокортикальными / лимбическими областями мозга с ограниченным прогрессированием в неокортекс , но большей плотностью в аллокортикальной/гиппокампальной области. Бляшки, как правило, отсутствуют. [14] [15]

Болезнь Альцгеймера с сопутствующей деменцией с тельцами Леви (AD+DLB)

Степень вовлеченности NFT в болезнь Альцгеймера определяется стадией Braak . Стадии Braak I и II используются, когда вовлеченность NFT ограничивается в основном трансэнторинальной областью мозга. Стадии III и IV указываются, когда вовлечены лимбические области, такие как гиппокамп, а V и VI — когда вовлечена обширная неокортексная область. Это не следует путать со степенью вовлеченности сенильных бляшек , которая прогрессирует по-другому. [16]

Нейрофибриллярные клубки и модифицированные баллы Браака были ниже при AD+DLB, однако неокортикальные баллы NFT показывают заметно отличающиеся паттерны между AD+DLB и классической болезнью Альцгеймера. При чистой AD NFT преимущественно встречаются с высокой частотой: При AD+DLB распределение частоты NFT оказалось бимодальным: NFT были либо частыми, либо редкими или отсутствовали. Кроме того, неокортикальная частота NFT в группе AD+DLB имела тенденцию к параллелизму с тяжестью других типов цитопатологии тау . [17]

Связь с агрессией и депрессией у людей, страдающих болезнью Альцгеймера

Недавнее исследование искало корреляцию между количественными аспектами болезни Альцгеймера (потеря нейронов, невритические бляшки и нагрузка нейрофибриллярных клубков) и агрессией, часто встречающейся у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что только увеличение нагрузки нейрофибриллярных клубков было связано с тяжестью агрессии и хронической агрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера. [18] Хотя это исследование действительно указывает на корреляцию между нагрузкой NFT и тяжестью агрессии, оно не дает причинного аргумента.

Исследования также показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и сопутствующей депрессией наблюдаются более высокие уровни образования нейрофибриллярных клубков, чем у лиц с болезнью Альцгеймера, но без депрессии. [19] Сопутствующая депрессия увеличивает вероятность развития поздней стадии невропатологического заболевания даже при учете возраста, пола, образования и когнитивных функций. [19]

Уход

Обзор РНК-интерференции

Статины

Было показано, что статины снижают нагрузку на нейрофибриллярные клубки в моделях на мышах, вероятно, из-за их противовоспалительных свойств. [20]

Циклинзависимая киназа 5

Циклинзависимая киназа 5 (CDK5) — это киназа, которая, как ранее предполагалось, способствует патологиям тау. Опосредованное РНК-интерференцией (РНКi) подавление гена CDK5 было предложено в качестве новой терапевтической стратегии против патологии тау, такой как нейрофибриллярные клубки. Было показано, что подавление CDK5 снижает фосфорилирование тау в первичных нейрональных культурах и в мышиных моделях. Кроме того, это подавление показало резкое сокращение количества нейрофибриллярных клубков. Однако при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера , только около 1% являются наследственными, и поэтому терапия РНКi может быть недостаточной для удовлетворения потребностей большинства тех, кто страдает этим заболеванием. [21]

Литий

Было показано, что литий снижает фосфорилирование тау. [22] Было показано, что лечение литием снижает плотность нейрофибриллярных клубков в трансгенных моделях в гиппокампе и спинном мозге . Несмотря на снижение плотности NFT, не было отмечено улучшения двигательных и памятных дефицитов после лечения. Кроме того, не было отмечено никаких профилактических эффектов у пациентов, проходящих лечение литием. [22]

Куркумин

Было показано, что куркумин (в виде препарата Лонгвида) уменьшает дефицит памяти и мономеры тау в животных моделях, однако ни одно клиническое испытание не показало, что куркумин удаляет тау из мозга. [23]

Другие условия

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Алонсо Ад, Ли Б, Грундке-Икбал И, Икбал К (2008). «Механизм вызванной тау нейродегенерации при болезни Альцгеймера и связанных с ней тауопатиях». Current Alzheimer Research . 5 (4): 375–384. doi :10.2174/156720508785132307. PMID  18690834.
  2. ^ Бехарри С., Коэн Л.С., Ди Дж., Ибрагим К., Бриффа-Мирабелла С., Алонсо Ад (01.04.2014). «Тау-индуцированная нейродегенерация: механизмы и цели». Неврологический бюллетень . 30 (2): 346–358. doi : 10.1007/s12264-013-1414-z. ISSN  1995-8218. ПМЦ 5562659 . ПМИД  24733656. 
  3. ^ Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Wisniewski HM и др. (1989). «Накопление аномально фосфорилированного x предшествует образованию нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера». Brain Res . 477 (1–2): 90–99. doi :10.1016/0006-8993(89)91396-6. PMID  2495152. S2CID  23857381.
  4. ^ Lee HG, Perry G., Moreira PI, Garrett MR, Liu Q., Zhu XW и др. (2005). «Фосфорилирование тау при болезни Альцгеймера: патоген или защитник?». Trends in Molecular Medicine . 11 (4): 164–169. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl : 10316/4769 . PMID  15823754.
  5. ^ Китазава М., Медейрос Р., ЛаФерла Ф.М. (2012). «Трансгенные мышиные модели болезни Альцгеймера: разработка лучшей модели как инструмента для терапевтических вмешательств». Current Pharmaceutical Design . 18 (8): 1131–1147. doi : 10.2174/138161212799315786. ISSN  1381-6128. PMC 4437619. PMID 22288400  . 
  6. ^ abc Klein RL, Lin WL, Dickson DW, Lewis J., Hutton M., Duff K. и др. (2004). «Быстрое образование нейрофибриллярных клубков после локализованного переноса гена мутировавшего тау». American Journal of Pathology . 164 (1): 347–353. doi :10.1016/S0002-9440(10)63124-0. PMC 1602230. PMID  14695347 . 
  7. ^ Yoshiyama Y., Uryu K., Higuchi M., Longhi L., Hoover R., Fujimoto S. и др. (2005). «Повышенное образование нейрофибриллярных клубков, церебральная атрофия и когнитивные нарушения, вызванные повторяющейся легкой травмой мозга в модели трансгенной тауопатии у мышей. [Статья]». Journal of Neurotrauma . 22 (10): 1134–1141. doi :10.1089/neu.2005.22.1134. PMID  16238489. S2CID  24777670.
  8. ^ ДеКоски СТ, Икономович МД, Ганди С. (2010). «Травматическое повреждение мозга — футбол, война и долгосрочные последствия». New England Journal of Medicine . 363 (14): 1293–1296. doi :10.1056/NEJMp1007051. PMID  20879875.
  9. ^ Edwardson JA, Candy JM, Ince PG и др. (2007). «Накопление алюминия, отложение β-амилоида и нейрофибриллярные изменения в центральной нервной системе». Симпозиум фонда Ciba 169 — Алюминий в биологии и медицине . Симпозиум фонда Novartis. Том 169. стр. 165–79. doi :10.1002/9780470514306.ch10. ISBN 978-0-470-51430-6. PMID  1490421. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  10. ^ Уолтон Дж. Р. (2013). «Участие алюминия в прогрессировании болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 35 (1): 7–43. doi : 10.3233/JAD-121909 . PMID  23380995.
  11. ^ Уолтон Дж. Р. (2014). «Хроническое потребление алюминия вызывает болезнь Альцгеймера: применение критериев причинности сэра Остина Брэдфорда Хилла». Журнал болезни Альцгеймера . 40 (4): 765–838. doi : 10.3233/JAD-132204 . PMID  24577474. S2CID  6650221.
  12. ^ Braskie MN, Klunder AD, Hayashi KM, Protas H., Kepe V., Miller KJ, et al. (2010). «Визуализация бляшек и клубков и познание при нормальном старении и болезни Альцгеймера. [Статья]». Neurobiology of Aging . 31 (10): 1669–1678. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012. PMC 2891885. PMID  19004525 . 
  13. ^ Kril JJ, Patel S., Harding AJ, Halliday GM (2002). «Потеря нейронов в гиппокампе при болезни Альцгеймера превышает образование внеклеточных нейрофибриллярных клубков. [Статья]». Acta Neuropathologica . 103 (4): 370–376. doi :10.1007/s00401-001-0477-5. PMID  11904757. S2CID  12986021.
  14. ^ Санта-Мария I, Хаггиаги A, Лю X, Вассершайд J, Нельсон PT, Дьюар K, Кларк LN, Крэри JF (ноябрь 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Acta Neuropathol . 124 (5): 693–704. doi : 10.1007/s00401-012-1017-1. PMC 3608475. PMID  22802095. 
  15. ^ Санта-Мария I, Хаггиаги, Ая, Лю, Синьминь, Вассершайд, Джессика, Нельсон, Питер Т., Дьюар, Кен, Кларк, Лоррейн Н., Крэри, Джон Ф. (2012). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Acta Neuropathologica . 124 (5): 693–704. doi :10.1007/s00401-012-1017-1. PMC 3608475 . PMID  22802095. 
  16. ^ Braak H, Braak E (1991). «Нейропатологическое стадирование изменений, связанных с болезнью Альцгеймера». Acta Neuropathologica . 82 (4): 239–59. doi :10.1007/BF00308809. PMID  1759558. S2CID  668690.
  17. ^ Gearing, M., Lynn, M., & Mirra, SS (февраль 1999). "Нейрофибриллярная патология при болезни Альцгеймера с тельцами Леви - две подгруппы". Архивы неврологии . 56 (2): 203–208. doi : 10.1001/archneur.56.2.203 . PMID  10025425.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Lai MKP, Chen CP, Hope T., Esiri MM (2010). «Изменения нейрофибриллярных клубков гиппокампа и агрессивное поведение при деменции». NeuroReport . 21 (17): 1111–1115. doi :10.1097/WNR.0b013e3283407204. PMID  20890229. S2CID  14317916.
  19. ^ ab Rapp MA, Schnaider-Beeri M., Purohit DP, Perl DP, Haroutunian V., Sano M. (2008). «Увеличение нейрофибриллярных клубков у пациентов с болезнью Альцгеймера с коморбидной депрессией». American Journal of Geriatric Psychiatry . 16 (2): 168–174. doi :10.1097/JGP.0b013e31816029ec. PMID  18239198.
  20. ^ Boimel M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Touloumi O., Rosenmann D., Abramsky O. и др. (2009). «Статины уменьшают нагрузку на нейрофибриллярные клубки в мышиной модели тауопатии. [Статья]». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 68 (3): 314–325. doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb . PMID  19225406.
  21. ^ Piedrahita D., Hernandez I., Lopez-Tobon A., Fedorov D., Obara B., Manjunath BS, et al. (2010). «Подавление CDK5 уменьшает нейрофибриллярные клубки у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера». Journal of Neuroscience . 30 (42): 13966–13976. doi :10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010. PMC 3003593 . PMID  20962218. 
  22. ^ ab Leroy K., Ando K., Heraud C., Yilmaz Z., Authelet M., Boeynaems JM и др. (2010). «Лечение литием останавливает развитие нейрофибриллярных клубков у трансгенных мышей с мутантным тау-белком и развитой нейрофибриллярной патологией» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 19 (2): 705–719. doi :10.3233/JAD-2010-1276. PMID  20110614.
  23. ^ Ma QL, Zuo X, Yang F, Ubeda O, Gant D, Alaverdyan M, Teng E, Hu S, Chen PP, Maiti P, Teter B, Cole GM, Frautschy SA (2012). «Куркумин подавляет растворимые олигомеры тау и корректирует молекулярный шаперон, синаптические и поведенческие дефициты у пожилых трансгенных мышей с человеческим тау». Журнал биологической химии . 288 (6): 4056–65. doi : 10.1074/jbc.M112.393751 . PMC 3567657. PMID  23264626 . 
  24. ^ Williams DR, Lees AJ (2009). «Прогрессирующий надъядерный паралич: клинико-патологические концепции и диагностические проблемы». The Lancet Neurology . 8 (3): 270–9. doi :10.1016/S1474-4422(09)70042-0. PMID  19233037. S2CID  1417930.
  25. ^ Roberts GW (1988). «Иммуноцитохимия нейрофибриллярных клубков при деменции бокса и болезни Альцгеймера: доказательства общего генеза». Lancet . 2 (8626–8627): 1456–8. doi :10.1016/S0140-6736(88)90934-8. PMID  2904573. S2CID  32662671.
  26. ^ Selkoe DJ, Podlisny MB (2002). «Расшифровка генетической основы болезни Альцгеймера». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 3 (1): 67–99. doi : 10.1146/annurev.genom.3.022502.103022 . PMID  12142353.
  27. ^ Hof PR, Nimchinsky EA, Buée-Scherrer V, et al. (1994). «Комплекс амиотрофического бокового склероза/паркинсонизма-деменция Гуама: количественная нейропатология, иммуногистохимический анализ нейрональной уязвимости и сравнение с родственными нейродегенеративными расстройствами». Acta Neuropathol . 88 (5): 397–404. doi :10.1007/BF00389490. PMID  7847067. S2CID  2821768.
  28. ^ Brat DJ, Gearing M, Goldthwaite PT, Wainer BH, Burger PC (2001). «Тау-ассоциированная нейропатология в опухолях ганглиозных клеток увеличивается с возрастом пациента, но, по-видимому, не связана с генотипом ApoE». Neuropathology and Applied Neurobiology . 27 (3): 197–205. doi :10.1046/j.1365-2990.2001.00311.x. PMID  11489139. S2CID  36482221.
  29. ^ Halper J, Scheithauer BW, Okazaki H, Laws Jr ER (1986). «Менингиоангиоматоз: отчет о шести случаях с особым упором на возникновение нейрофибриллярных клубков». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 45 (4): 426–46. doi :10.1097/00005072-198607000-00005. PMID  3088216. S2CID  663552.
  30. ^ Paula-Barbosa MM, Brito R, Silva CA, Faria R, Cruz C (1979). «Нейрофибриллярные изменения в коре головного мозга у пациента с подострым склерозирующим панэнцефалитом (SSPE)». Acta Neuropathologica . 48 (2): 157–60. doi :10.1007/BF00691159. PMID  506699. S2CID  36105401.
  31. ^ Вишневски К, Джервис ГА, Морец РЦ, Вишневски ХМ (1979). «Нейрофибриллярные клубки Альцгеймера при заболеваниях, отличных от старческого и пресенильного слабоумия». Annals of Neurology . 5 (3): 288–94. doi :10.1002/ana.410050311. PMID  156000. S2CID  25649751.

Внешние ссылки