stringtranslate.com

Ингибитор обратной транскриптазы

Ингибиторы обратной транскриптазы ( ИОТ ) — это класс антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции или СПИДа , а в некоторых случаях гепатита В. ИОТ подавляют активность обратной транскриптазы — вирусной ДНК-полимеразы , необходимой для репликации ВИЧ и других ретровирусов .

Механизм действия

Когда ВИЧ заражает клетку, обратная транскриптаза копирует вирусный одноцепочечный РНК- геном в двухцепочечную вирусную ДНК . Затем вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, что позволяет клеточным процессам хозяина, таким как транскрипция и трансляция, воспроизводить вирус. RTI блокируют ферментативную функцию обратной транскриптазы и предотвращают завершение синтеза двухцепочечной вирусной ДНК, тем самым предотвращая размножение ВИЧ. [ необходима цитата ]

Аналогичный процесс происходит и с другими типами вирусов. Например, вирус гепатита B несет свой генетический материал в форме ДНК и использует РНК-зависимую ДНК-полимеразу для репликации. Некоторые из тех же соединений, которые используются в качестве ИРТ, также могут блокировать репликацию HBV; при таком использовании их называют ингибиторами полимеразы. [ необходима цитата ]

Типы

RTI бывают четырех видов:

Противовирусный эффект НИОТ и НИОТ по сути одинаков; они являются аналогами природных дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза вирусной ДНК, и они конкурируют с природными дезоксинуклеотидами за включение в растущую вирусную цепь ДНК. Однако, в отличие от природных субстратов дезоксинуклеотидов, НИОТ и НИОТ не имеют 3′-гидроксильной группы на дезоксирибозном фрагменте. В результате после включения НИОТ или НИОТ следующий входящий дезоксинуклеотид не может образовать следующую 5′–3′ фосфодиэфирную связь, необходимую для удлинения цепи ДНК. Таким образом, когда включается НИОТ или НИОТ, синтез вирусной ДНК останавливается, процесс, известный как терминация цепи . Все НИОТ и НИОТ классифицируются как конкурентные ингибиторы субстрата . К сожалению, НИОТ/НИОТ конкурируют в качестве субстратов не только для вирусного, но и для синтеза ДНК хозяина , выступая в качестве терминаторов цепи для обоих. Первый вариант объясняет противовирусный эффект НИОТ/НИОТ , а второй — их лекарственную токсичность/побочные эффекты . [ необходима ссылка ]

В отличие от этого, ННИОТ имеют совершенно другой способ действия. ННИОТ блокируют обратную транскриптазу, связываясь напрямую с ферментом. ННИОТ не включаются в вирусную ДНК, как НИОТ, а вместо этого ингибируют движение белковых доменов обратной транскриптазы, которые необходимы для осуществления процесса синтеза ДНК. Поэтому ННИОТ классифицируются как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. [ необходима цитата ]

Нуклеозидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (NARTI или NRTI)

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NARTI или NRTI) составляют первый класс разработанных антиретровирусных препаратов. Для включения в вирусную ДНК NRTI должны быть активированы в клетке путем добавления трех фосфатных групп к их дезоксирибозному фрагменту, чтобы образовать трифосфаты NRTI. Этот этап фосфорилирования осуществляется ферментами клеточной киназы . NRTI могут вызывать митохондриальное нарушение, которое приводит к ряду побочных эффектов, включая симптоматический лактатацидоз. [2]

Нуклеотидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (NtARTI или NtRTI)

Как описано выше, клетки-хозяева фосфорилируют аналоги нуклеозидов до аналогов нуклеотидов . Последние служат строительными блоками ядов ( терминаторами цепи ) как для вирусной, так и для хозяйской ДНК, вызывая соответственно желаемый противовирусный эффект и токсичность/побочные эффекты лекарств . Прием ингибиторов обратной транскриптазы аналогов фосфонатных нуклеотидов (NtARTI или NtRTI) напрямую устраняет начальный этап фосфорилирования , но ферменты-хозяева все равно должны фосфорилировать аналог фосфонатных нуклеотидов до состояния фосфонат-дифосфата для противовирусной активности. Эти молекулы были впервые синтезированы Антонином Холи в Чешской академии наук и коммерциализированы компанией Gilead . [ требуется цитата ]

Хотя НИОТ/НИОТ часто перечисляются в хронологическом порядке, они представляют собой нуклеозидные/нуклеотидные аналоги цитидина, гуанозина, тимидина и аденозина: [ необходима ссылка ]

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) — это третий класс разработанных антиретровирусных препаратов. Во всех случаях патенты остаются в силе до 2007 года. Этот класс препаратов был впервые описан в Институте медицинских исследований Rega ( Бельгия ). [ необходима цитата ]

Нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы (НИОТ)

Это новый класс противовирусных препаратов, MK-8591 или Islatravir является первым препаратом этой группы. Islatravir был разработан Merck & Co. Он доступен для приема внутрь, является противовирусным препаратом длительного действия, тестируется как АРТ против ВИЧ-1. [5]

Ингибиторы Портманто

Исследователи разработали молекулы, которые вдвойне ингибируют как обратную транскриптазу (RT), так и интегразу (IN). Эти препараты являются типом « ингибиторов-портманто ». [ необходима цитата ]

Механизмы резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы

В то время как НИОТ и ННИОТ одинаково эффективны для прекращения синтеза ДНК и репликации ВИЧ, ВИЧ может и в конечном итоге действительно разрабатывает механизмы, которые придают вирусу устойчивость к препаратам. ОТ ВИЧ-1 не обладает корректирующей активностью. Это, в сочетании с селективным давлением со стороны препарата, приводит к мутациям в обратной транскриптазе, которые делают вирус менее восприимчивым к НИОТ и ННИОТ. Остатки аспартата 110, 185 и 186 в домене полимеразы обратной транскриптазы важны для связывания и включения нуклеотидов. Боковые цепи остатков K65, R72 и Q151 взаимодействуют со следующим входящим нуклеотидом. Также важен L74, который взаимодействует с цепью шаблона, чтобы расположить ее для спаривания оснований с нуклеотидом. Мутация этих ключевых аминокислот приводит к снижению включения аналогов.

резистентность к НИОТ

Существует два основных механизма резистентности к НИОТ. Первый — это сниженное включение аналога нуклеотида в ДНК по сравнению с нормальным нуклеотидом. Это происходит из-за мутаций в N-концевом домене полимеразы обратной транскриптазы, которые снижают сродство фермента или способность связываться с препаратом. Ярким примером этого механизма является мутация M184V, которая придает резистентность к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). [6] [7] Другой хорошо охарактеризованный набор мутаций — это комплекс Q151M, обнаруженный в ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, который снижает эффективность обратной транскриптазы при включении НИОТ, но не влияет на естественное включение нуклеотидов. Комплекс включает мутацию Q151M вместе с A62V, V75I, F77L и F116Y. [8] [9] Вирус с одним только Q151M имеет промежуточную устойчивость к зидовудину (AZT), диданозину (ddI), зальцитабину (ddC), ставудину (d4T) и слегка устойчив к абакавиру (ABC). [10] [11] Вирус с Q151M в комплексе с четырьмя другими мутациями становится высокоустойчивым к вышеуказанным препаратам и дополнительно устойчив к ламивудину (3TC) и эмтрицитабину (FTC). [11] [12]

Второй механизм — это иссечение или гидролитическое удаление включенного препарата или пирофосфоролиз . Это обратная реакция полимеразы, в которой пирофосфат/PPI, высвобождаемый во время включения нуклеотида, реагирует с включенным препаратом (монофосфатом), что приводит к высвобождению трифосфатного препарата. Это «разблокирует» цепь ДНК, позволяя ей удлиняться и продолжать репликацию. [13] Мутации, усиливающие иссечение, как правило, M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F и K219E/Q, выбираются аналогами тимидина AZT и D4T; и поэтому называются мутациями аналогов тимидина (ТАМ). [13] [14] [15] Другие мутации, включая вставки и делеции на фоне вышеуказанных мутаций, также обеспечивают устойчивость посредством усиленного иссечение. [11]

Устойчивость к ННИОТ

ННИОТ не связываются с активным сайтом полимеразы, а с менее консервативным карманом вблизи активного сайта в субдомене p66. Их связывание приводит к конформационному изменению в обратной транскриптазе, что искажает расположение остатков, связывающих ДНК, ингибируя полимеризацию. [16] Мутации в ответ на ННИОТ уменьшают связывание препарата с этим карманом. Лечение по схеме, включающей эфавиренз (EFV) и невирапин (NVP), обычно приводит к мутациям L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L и G190A/S. [17] Существует три основных механизма устойчивости к ННИОТ. В первом случае мутации НИОТ нарушают специфические контакты между ингибитором и карманом связывания ННИОТ. Примером этого являются K103N и K101E, которые находятся на входе в карман, [18] [19] блокируя вход/связывание препарата. Второй механизм — это нарушение важных взаимодействий внутри кармана. Например, Y181C и Y188L приводят к потере важных ароматических колец, участвующих в связывании ННИОТ. [20] [21] Третий тип мутаций приводит к изменениям в общей конформации или размере кармана связывания ННИОТ. Примером является G190E, который создает стерическую массу в кармане, оставляя мало или совсем не оставляя места для прочного связывания ННИОТ. [22] [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ислатравир
  2. ^ Claessens, Yann-Erick; Chiche, Jean-Daniel; Mira, Jean-Paul; Cariou, Alain (2003). «Обзор от лабораторного до постельного режима: тяжелый лактатацидоз у пациентов с ВИЧ, лечившихся ингибиторами обратной транскриптазы на основе нуклеозидных аналогов». Critical Care . 7 (3): 226–232. doi : 10.1186/cc2162 . PMC  270672 . PMID  12793872.
  3. ^ Аль-Салама, Зайна Т. (октябрь 2017 г.). «Элсульфавирин: первое глобальное одобрение». Drugs . 77 (16): 1811–1816. doi :10.1007/s40265-017-0820-3. ISSN  0012-6667. PMID  28940154. S2CID  25316512.
  4. ^ "Элпида Комби (тенофовир+элсульфавирин+эмтрицитабин) таблетки, покрытые оболочкой. Полная инструкция по применению". Государственный реестр лекарственных средств России .
  5. ^ Дербала, Абдалла; Карпик, Хейли Кристин; Маиз, Холли; Скерсик, Престон; Коттрелл, Маккензи; Рао, Гаури Г. (2022-07-01). «Роль ислатравира в лечении и профилактике ВИЧ: обновление». Current Opinion in HIV and AIDS . 17 (4): 240–246. doi :10.1097/COH.00000000000000740. ISSN  1746-6318. PMID  35762379. S2CID  250078665.
  6. ^ Хачия, А; Кодама, EN; Шукманн, MM; Кирби, KA; Михайлидис, E; Сакагами, Y; Ока, S; Сингх, K; Сарафианос, SG (2011). Эмброуз, Зандреа (ред.). «K70Q добавляет высокую устойчивость к тенофовиру к обратной транскриптазе ВИЧ «комплекса Q151M» через улучшенный механизм дискриминации». PLOS ONE . 6 (1): e16242. Bibcode : 2011PLoSO ...616242H . doi : 10.1371/journal.pone.0016242 . PMC 3020970. PMID  21249155. Архивировано из оригинала 17 марта 2022 г. – через PMC. 
  7. ^ Сарафианос, С.Г.; Дас, К.; Кларк-младший, А.Д.; Динг, Дж.; Бойер, ПЛ.; Хьюз, Ш.Х.; Арнольд, Э. (1999). «Устойчивость к ламивудину (3TC) в обратной транскриптазе ВИЧ-1 обусловлена ​​стерическими помехами с бета-разветвленными аминокислотами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10027–32. Bibcode : 1999PNAS...9610027S . doi : 10.1073/pnas.96.18.10027 . PMC 17836. PMID  10468556 . 
  8. ^ Шафер, RW; Козал, МЮ; Уинтерс, Массачусетс; Иверсен, АК; Каценштейн, Д.А.; Рагни, М.В.; Мейер, Вашингтон III; Гупта, П; и др. (1994). «Комбинированная терапия зидовудином и диданозином позволяет выбрать устойчивые к лекарствам штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1 с уникальным характером мутаций гена pol ». Журнал инфекционных болезней . 169 (4): 722–9. дои : 10.1093/infdis/169.4.722. ПМИД  8133086.
  9. ^ Iversen, AK; Shafer, RW; Wehrly, K; Winters, MA; Mullins, JI; Chesebro, B; Merigan, TC (1996). «Мультирезистентные штаммы вируса иммунодефицита человека типа 1, возникающие в результате комбинированной антиретровирусной терапии». Journal of Virology . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128/JVI.70.2.1086-1090.1996 . PMC 189915. PMID  8551567. Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2024 г. – через PMC . 
  10. ^ Maeda, Y; Venzon, DJ; Mitsuya, H (1998). «Измененная чувствительность к препаратам, приспособленность и эволюция вируса иммунодефицита человека типа 1 с мутациями гена pol, придающими устойчивость к нескольким дидезоксинуклеозидам». Журнал инфекционных заболеваний . 177 (5): 1207–13. doi :10.1086/515282. PMID  9593005.
  11. ^ abc Мацуми, С; Косаларакса, П; Цанг, Х; Кавлик, МФ; Харада, С; Мицуя, Х (2003). «Пути появления мультидидезоксинуклеозидрезистентных вариантов ВИЧ-1». СПИД . 17 (8): 1127–37. дои : 10.1097/00002030-200305230-00003 . PMID  12819513. S2CID  21484628.
  12. ^ Гао, HQ; Бойер, PL; Сарафианос, SG; Арнольд, E; Хьюз, SH (2000). «Роль стерических препятствий в устойчивости обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 к 3TC». Журнал молекулярной биологии . 300 (2): 403–18. doi :10.1006/jmbi.2000.3823. PMID  10873473.
  13. ^ ab Meyer, PR; Matsuura, SE; Mian, AM; So, AG; Scott, WA (1999). «Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимого разблокирования праймера мутантной обратной транскриптазой ВИЧ-1». Molecular Cell . 4 (1): 35–43. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80185-9 . PMID  10445025.
  14. ^ Boyer, PL; Sarafianos, SG; Arnold, E; Hughes, SH (2001). «Селективное удаление AZTMP обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека, устойчивого к лекарственным препаратам». Journal of Virology . 75 (10): 4832–42. doi :10.1128/JVI.75.10.4832-4842.2001. PMC 114238 . PMID  11312355. 
  15. ^ Arion, D; Kaushik, N; McCormick, S; Borkow, G; Parniak, MA (1998). «Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (AZT): повышенная полимеризационная процессивность и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы». Биохимия . 37 (45): 15908–17. doi :10.1021/bi981200e. PMID  9843396.
  16. ^ Де Клерк, Э. (1998). «Роль ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) в терапии инфекции ВИЧ-1». Antiviral Research . 38 (3): 153–79. doi :10.1016/S0166-3542(98)00025-4. PMID  9754886.
  17. ^ Джонсон, ВА; Брун-Везине, Ф; Клотет, Б; Гюнтхард, ХФ; Курицкес, Д.Р.; Пиллэй, Д.; Шапиро, Дж.М.; Ричман, Д.Д. (2009). «Обновление мутаций лекарственной устойчивости у ВИЧ-1: декабрь 2009 г.». Темы в медицине ВИЧ . 17 (5): 138–45. PMID  20068260.
  18. ^ Das, Kalyan; Sarafianos, SG; Clark Jr, AD; Boyer, PL; Hughes, SH; Arnold, E (2007). «Кристаллические структуры клинически значимой двойной мутантной обратной транскриптазы ВИЧ-1 Lys103Asn/Tyr181Cys в комплексах с АТФ и ненуклеозидным ингибитором HBY 097». J Mol Biol . 365 (1): 77–89. doi :10.1016/j.jmb.2006.08.097. PMID  17056061.
  19. ^ Сю, Ю; Дин, Дж; Дас, К; Кларк-младший, AD; Бойер, Польша; Леви, П; Янссен, Пенсильвания; Кляйм, JP; и др. (2001). «Мутация Lys103Asn RT ВИЧ-1: новый механизм лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 309 (2): 437–45. дои : 10.1006/jmbi.2001.4648. PMID  11371163. S2CID  3109889.
  20. ^ Рен, Дж.; Николс, К.; Берд, Л.; Чемберлен, П.; Уивер, К.; Шорт, С.; Стюарт, ДИ; Стаммерс, Д.К. (2001). «Структурные механизмы лекарственной устойчивости для мутаций в кодонах 181 и 188 в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и улучшенная устойчивость ненуклеозидных ингибиторов второго поколения». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 795–805. doi :10.1006/jmbi.2001.4988. PMID  11575933.
  21. ^ Das, K; Ding, J; Hsiou, Y; Clark Jr, AD; Moereels, H; Koymans, L; Andries, K; Pauwels, R; et al. (1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl TIBO в комплексе с диким типом ОТ ВИЧ-1 и 8-Cl TIBO в комплексе с лекарственно-устойчивым мутантом ОТ ВИЧ-1 Tyr181Cys». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. doi :10.1006/jmbi.1996.0698. PMID  9000632.
  22. ^ Hsiou, Y; Das, K; Ding, J; Clark Jr, AD; Kleim, JP; Rösner, M; Winkler, I; Riess, G; et al. (1998). «Структуры мутантной Tyr188Leu и обратной транскриптазы дикого типа ВИЧ-1 в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструкционной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. doi :10.1006/jmbi.1998.2171. PMID  9813120.
  23. ^ Рен, Дж.; Эснуф, Р.; Гарман, Э.; Сомерс, Д.; Росс, К.; Кирби, И.; Килинг, Дж.; Дарби, Г.; и др. (1995). «Высокоразрешающие структуры ОТ ВИЧ-1 из четырех комплексов ингибиторов ОТ». Nature Structural Biology . 2 (4): 293–302. doi :10.1038/nsb0495-293. PMID  7540934. S2CID  34618424.

Внешние ссылки