Неявная сольватация

Неявная сольватация (иногда называемая континуальной сольватацией ) — это метод представления растворителя как непрерывной среды вместо отдельных «явных» молекул растворителя, чаще всего используемый в моделировании молекулярной динамики и в других приложениях молекулярной механики . Метод часто применяется для оценки свободной энергии взаимодействий растворенного вещества и растворителя в структурных и химических процессах, таких как сворачивание или конформационные переходы белков , ДНК , РНК и полисахаридов , ассоциация биологических макромолекул с лигандами или транспорт лекарств через биологические мембраны .

Неявная модель сольватации оправдана в жидкостях, где потенциал средней силы может быть применен для аппроксимации усредненного поведения многих высокодинамичных молекул растворителя. Однако интерфейсы и внутренности биологических мембран или белков также могут рассматриваться как среды со специфическими сольватационными или диэлектрическими свойствами. Эти среды не обязательно являются однородными, поскольку их свойства могут быть описаны различными аналитическими функциями, такими как «профили полярности» липидных бислоев . ^[1]

Существует два основных типа методов неявного растворителя: модели, основанные на доступных площадях поверхности (ASA), которые были исторически первыми, и более поздние модели континуальной электростатики, хотя возможны различные модификации и комбинации различных методов. Метод доступной площади поверхности (ASA) основан на экспериментальных линейных соотношениях между свободной энергией переноса Гиббса и площадью поверхности молекулы растворенного вещества . ^[2] Этот метод работает напрямую со свободной энергией сольватации , в отличие от молекулярной механики или электростатических методов, которые включают только энтальпийную составляющую свободной энергии. Континуальное представление растворителя также значительно повышает скорость вычислений и уменьшает ошибки статистического усреднения, возникающие из-за неполной выборки конформаций растворителя, ^[3] так что энергетические ландшафты, полученные с неявным и явным растворителем, различны. ^[4] Хотя модель неявного растворителя полезна для моделирования биомолекул, это приближенный метод с определенными ограничениями и проблемами, связанными с параметризацией и обработкой эффектов ионизации .

Метод, основанный на площади доступной поверхности

Свободная энергия сольватации молекулы растворенного вещества в простейшем методе на основе АСК определяется по формуле:

${\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _{i}\sigma _{i}\ ASA_{i}}$

где - доступная площадь поверхности атома i , а - параметр сольватации атома i , т. е. вклад в свободную энергию сольватации конкретного атома i на единицу площади поверхности. Необходимые параметры сольватации для различных типов атомов ( углерод (C), азот (N), кислород (O), сера (S) и т. д.) обычно определяются методом наименьших квадратов расчетных и экспериментальных свободных энергий переноса для ряда органических соединений . Экспериментальные энергии определяются из коэффициентов распределения этих соединений между различными растворами или средами с использованием стандартных мольных концентраций растворенных веществ. ^{[5] [6]} ${\displaystyle ASA_{i}}$ ${\displaystyle \sigma _{i}}$

Примечательно, что энергия сольватации — это свободная энергия, необходимая для переноса молекулы растворенного вещества из растворителя в вакуум (газовую фазу). Эта энергия может дополнять внутримолекулярную энергию в вакууме, рассчитанную в молекулярной механике . Таким образом, необходимые параметры атомной сольватации изначально были получены из данных о разделении вода-газ. ^[7] Однако диэлектрические свойства белков и липидных бислоев гораздо больше похожи на свойства неполярных растворителей, чем на вакуум. Таким образом, более новые параметры были получены из коэффициентов распределения октанол-вода ^[8] или других подобных данных. Такие параметры фактически описывают энергию переноса между двумя конденсированными средами или разницу двух энергий сольватации.

Пуассон-Больцман

Уравнение Пуассона-Больцмана (PB) описывает электростатическую среду растворенного вещества в растворителе, содержащем ионы . Его можно записать в единицах СГС как:

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

или (в МКШ ):

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

где представляет собой зависящий от положения диэлектрик, представляет собой электростатический потенциал, представляет собой плотность заряда растворенного вещества, представляет собой концентрацию иона i на расстоянии бесконечности от растворенного вещества, является валентностью иона, q является зарядом протона, k является постоянной Больцмана , T является температурой , и является фактором для зависящей от положения доступности положения r для ионов в растворе (часто устанавливается на равномерно 1). Если потенциал невелик, уравнение можно линеаризировать для более эффективного решения. ^[9] ${\displaystyle \epsilon ({\vec {r}})}$ ${\displaystyle \Psi ({\vec {r}})}$ ${\displaystyle \rho ^{f}({\vec {r}})}$ ${\displaystyle c_{i}^{\infty }}$ ${\displaystyle z_{i}}$ ${\displaystyle \lambda ({\vec {r}})}$

Хотя это уравнение имеет прочное теоретическое обоснование, его вычислительно дорого вычислять без приближений. Было разработано несколько числовых решателей уравнения Пуассона-Больцмана различной общности и эффективности, ^{[10] [11] [12]} включая одно приложение со специализированной компьютерной аппаратной платформой. ^[13] Однако производительность решателей PB пока не равна производительности более часто используемого обобщенного приближения Борна. ^[14]

Обобщенная модель Борна

Обобщенная модель Борна (GB) является приближением к точному (линеаризованному) уравнению Пуассона-Больцмана. Она основана на моделировании растворенного вещества как набора сфер, внутренняя диэлектрическая проницаемость которых отличается от внешнего растворителя. Модель имеет следующую функциональную форму:

${\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }}\right)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}}$

где

${\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}}$

и ${\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}}\right)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}}$

где — диэлектрическая проницаемость свободного пространства , — диэлектрическая проницаемость моделируемого растворителя, — электростатический заряд на частице i , — расстояние между частицами i и j , — величина (с размерностью длины), называемая эффективным радиусом Борна . ^[15] Эффективный радиус Борна атома характеризует степень его погружения в растворенное вещество; качественно его можно рассматривать как расстояние от атома до молекулярной поверхности. Точная оценка эффективных радиусов Борна имеет решающее значение для модели ГБ. ^[16] ${\displaystyle \epsilon _{0}}$ ${\displaystyle \epsilon }$ ${\displaystyle q_{i}}$ ${\displaystyle r_{ij}}$ ${\displaystyle a_{i}}$

С доступной поверхностью

Обобщенная модель Борна (GB), дополненная термином гидрофобной доступной растворителю площади поверхности (SA), называется GBSA. Она относится к наиболее часто используемым комбинациям неявных моделей растворителей. Использование этой модели в контексте молекулярной механики называется MM/GBSA. Хотя было показано, что эта формулировка успешно идентифицирует нативные состояния коротких пептидов с четко определенной третичной структурой , ^[17] конформационные ансамбли, полученные с помощью моделей GBSA в других исследованиях, значительно отличаются от тех, которые получены с помощью явного растворителя, и не идентифицируют нативное состояние белка. ^[4] В частности, солевые мостики перестабилизированы, возможно, из-за недостаточного электростатического скрининга, и наблюдалась более высокая, чем нативная, популяция альфа-спиралей . Также были разработаны варианты модели GB для аппроксимации электростатической среды мембран, которые имели определенный успех в складывании трансмембранных спиралей интегральных мембранных белков . ^[18]

Специальные модели быстрой сольватации

Другая возможность заключается в использовании специальных быстрых стратегий для оценки свободной энергии сольватации. Первое поколение быстрых неявных растворителей основано на расчете доступной для растворителя площади поверхности на атом. Для каждой группы типов атомов свой параметр масштабирует ее вклад в сольватацию («модель на основе ASA», описанная выше). ^[19]

Другая стратегия реализована для силового поля CHARMM 19 и называется EEF1. ^[20] EEF1 основан на исключении растворителя в форме Гаусса. Свободная энергия сольватации равна

${\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}$

Справочная свободная энергия сольватации i соответствует подходящим образом выбранной малой молекуле, в которой группа i по существу полностью открыта растворителю. Интеграл берется по объему V _j группы j , а суммирование производится по всем группам j вокруг i . EEF1 дополнительно использует зависящий от расстояния (непостоянный) диэлектрик, а ионные боковые цепи белков просто нейтрализуются. Это всего на 50% медленнее, чем вакуумное моделирование. Эта модель была позже дополнена гидрофобным эффектом и названа Charmm19/SASA. ^[21]

Гибридные неявно-явные модели сольватации

Можно включить слой или сферу молекул воды вокруг растворенного вещества и моделировать объем с неявным растворителем. Такой подход предложен MJ Frisch и коллегами ^[22] и другими авторами. ^{[23] [24]} Например, в ^[23] объемный растворитель моделируется с помощью обобщенного подхода Борна и метода многосеток, используемого для кулоновских парных взаимодействий частиц. Сообщается, что он быстрее, чем полное явное моделирование растворителя с методом суммирования Эвальда (PME) сетки частиц электростатического расчета. Существует ряд гибридных методов, способных получать и получать информацию о сольватации. ^[25]

Неучтенные эффекты

Гидрофобный эффект

Такие модели, как PB и GB, позволяют оценить среднюю электростатическую свободную энергию, но не учитывают (в основном) энтропийные эффекты, возникающие из-за ограничений, накладываемых растворенным веществом на организацию молекул воды или растворителя. Это называется гидрофобным эффектом и является основным фактором в процессе сворачивания глобулярных белков с гидрофобными ядрами . Неявные модели сольватации могут быть дополнены термином, который учитывает гидрофобный эффект. Самый популярный способ сделать это — взять площадь поверхности, доступную растворителю (SASA), в качестве показателя степени гидрофобного эффекта. Большинство авторов помещают степень этого эффекта между 5 и 45 кал/(Å2 ^моль ). ^[26] Обратите внимание, что эта площадь поверхности относится к растворенному веществу, в то время как гидрофобный эффект в основном энтропийный по своей природе при физиологических температурах и происходит со стороны растворителя.

Вязкость

Неявные модели растворителей, такие как PB, GB и SASA, не обладают вязкостью, которую молекулы воды придают, случайно сталкиваясь и препятствуя движению растворенных веществ посредством их отталкивания Ван-дер-Ваальса. Во многих случаях это желательно, поскольку это делает выборку конфигураций и фазового пространства намного быстрее. Это ускорение означает, что больше конфигураций посещается за единицу времени моделирования, в дополнение к любому ускорению ЦП, достигаемому по сравнению с явным растворителем. Однако это может привести к вводящим в заблуждение результатам, когда интерес представляет кинетика.

Вязкость может быть добавлена ​​обратно, если использовать динамику Ланжевена вместо механики Гамильтона и выбрать подходящую константу затухания для конкретного растворителя. ^[27] В практических бимолекулярных симуляциях часто можно значительно ускорить конформационный поиск (в некоторых случаях до 100 раз), используя гораздо более низкую частоту столкновений . ^[28] Недавно также была проведена работа по разработке термостатов на основе флуктуирующей гидродинамики для учета передачи импульса через растворитель и связанных с этим тепловых флуктуаций. ^[29] Однако следует иметь в виду, что скорость сворачивания белков не зависит линейно от вязкости для всех режимов. ^[30] ${\displaystyle \gamma }$

Водородные связи с растворителем

Водородные связи растворенного вещества с растворителем в первой сольватной оболочке важны для растворимости органических молекул и особенно ионов . Их средний энергетический вклад может быть воспроизведен с помощью неявной модели растворителя. ^{[31] [32]}

Проблемы и ограничения

Все неявные модели сольватации основаны на простой идее, что неполярные атомы растворенного вещества имеют тенденцию группироваться вместе или занимать неполярные среды, тогда как полярные и заряженные группы растворенного вещества имеют тенденцию оставаться в воде. Однако важно правильно сбалансировать противоположные энергетические вклады от разных типов атомов. Несколько важных моментов обсуждались и исследовались на протяжении многих лет.

Выбор модельного растворителя

Было отмечено, что влажный раствор 1-октанола является плохим приближением белков или биологических мембран, поскольку он содержит ~2M воды, и что циклогексан был бы гораздо лучшим приближением. ^[33] Исследование барьеров пассивной проницаемости для различных соединений через липидные бислои привело к выводу, что 1,9-декадиен может служить хорошим приближением внутренней части бислоя, ^[34] тогда как 1-октанол был очень плохим приближением. ^[35] Набор параметров сольватации, полученных для внутренней части белка из данных белковой инженерии, также отличался от шкалы октанола: он был близок к шкале циклогексана для неполярных атомов, но промежуточным между шкалами циклогексана и октанола для полярных атомов. ^[36] Таким образом, для моделирования сворачивания белка и связывания белка с мембраной следует применять различные параметры атомной сольватации. Этот вопрос остается спорным. Первоначальная идея метода состояла в том, чтобы вывести все параметры сольватации непосредственно из экспериментальных коэффициентов распределения органических молекул, что позволяет рассчитать свободную энергию сольватации. Однако некоторые из недавно разработанных электростатических моделей используют ad hoc значения 20 или 40 кал/(Å2 ^моль ) для всех типов атомов. Несуществующие «гидрофобные» взаимодействия полярных атомов перекрываются большими штрафами электростатической энергии в таких моделях.

Твердотельные приложения

Строго говоря, модели на основе ASA следует применять только для описания сольватации , т. е. энергетики переноса между жидкими или однородными средами. Можно выразить энергии взаимодействия Ван-дер-Ваальса в твердом состоянии в единицах поверхностной энергии. Это иногда делалось для интерпретации белковой инженерии и энергетики связывания лигандов , ^[37] что приводит к параметру «сольватации» для алифатического углерода ~40 кал/(Å2 ^моль ), ^[38] что в 2 раза больше, чем ~20 кал/(Å2 ^моль ), полученное для переноса из воды в жидкие углеводороды, поскольку параметры, полученные с помощью такой подгонки, представляют собой сумму гидрофобной энергии (т. е. 20 кал/Å2 ^{моль ) и энергии притяжения Ван-} дер -Ваальса алифатических групп в твердом состоянии, что соответствует энтальпии плавления алканов . ^[36] К сожалению, упрощенная модель на основе ASA не может охватить «специфические» зависящие от расстояния взаимодействия между различными типами атомов в твердом состоянии, которые отвечают за кластеризацию атомов с одинаковой полярностью в белковых структурах и молекулярных кристаллах. Параметры таких межатомных взаимодействий, вместе с параметрами атомной сольватации для внутренней части белка, были приблизительно получены из данных белковой инженерии . ^[36] Неявная модель сольватации нарушается, когда молекулы растворителя прочно ассоциируются с полостями связывания в белке, так что белок и молекулы растворителя образуют непрерывное твердое тело. ^[39] С другой стороны, эта модель может быть успешно применена для описания перехода из воды в жидкий липидный бислой. ^[40]

Важность всестороннего тестирования

Необходимо больше испытаний для оценки производительности различных неявных моделей сольватации и наборов параметров. Они часто тестируются только для небольшого набора молекул с очень простой структурой, таких как гидрофобные и амфифильные альфа-спирали (α). Этот метод редко тестировался для сотен белковых структур. ^[40]

Лечение эффектов ионизации

Ионизация заряженных групп пренебрегалась в континуальных электростатических моделях неявной сольватации, а также в стандартной молекулярной механике и молекулярной динамике . Перенос иона из воды в неполярную среду с диэлектрической проницаемостью ~3 (липидный бислой) или 4-10 (внутренняя часть белков) требует значительных затрат энергии, как следует из уравнения Борна и из экспериментов. Однако, поскольку заряженные остатки белка ионизируются, они просто теряют свои заряды в неполярной среде, что обходится относительно недорого при нейтральном pH : ~4-7 ккал/моль для остатков аминокислот Asp, Glu, Lys и Arg , согласно уравнению Хендерсона-Хассельбаха , ΔG = 2,3RT (pH - pK) . Низкие энергетические затраты таких эффектов ионизации действительно наблюдались для мутантов белков со скрытыми ионизируемыми остатками. ^[41] и гидрофобные α-спиральные пептиды в мембранах с одним ионизируемым остатком в середине. ^[42] Однако все электростатические методы, такие как PB, GB или GBSA, предполагают, что ионизируемые группы остаются заряженными в неполярной среде, что приводит к сильно завышенной электростатической энергии. В простейших доступных моделях на основе площади поверхности эта проблема решалась с использованием различных параметров сольватации для заряженных атомов или уравнения Хендерсона-Хассельбаха с некоторыми модификациями. ^[40] Однако даже последний подход не решает проблему. Заряженные остатки могут оставаться заряженными даже в неполярной среде, если они участвуют во внутримолекулярных ионных парах и водородных связях. Таким образом, энергетические штрафы могут быть переоценены даже с использованием уравнения Хендерсона-Хассельбаха. Были разработаны более строгие теоретические методы, описывающие такие эффекты ионизации, ^[43] и продолжаются попытки включить такие методы в неявные модели сольватации. ^[44]

Смотрите также

• Модель поляризуемого континуума
• Модель сольватации COSMO
• Молекулярная динамика
• Молекулярная механика
• Модель воды
• Силовое поле (химия)
• Сравнение реализаций силового поля
• Уравнение Пуассона
• Доступная площадь поверхности
• Сравнение программного обеспечения для моделирования молекулярной механики
• Модели растворителей

Ссылки

1. Марш Д. (июль 2001 г.). «Профили полярности и проницаемости в липидных мембранах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7777–82. Bibcode : 2001PNAS...98.7777M. doi : 10.1073 /pnas.131023798 . PMC  35418. PMID  11438731.
2. Ричардс FM (1977). «Площади, объемы, упаковка и структура белка». Annual Review of Biophysics and Bioengineering . 6 : 151–76. doi :10.1146/annurev.bb.06.060177.001055. PMID  326146.
3. Roux B, Simonson T (апрель 1999). «Неявные модели растворителей». Biophysical Chemistry . 78 (1–2): 1–20. doi :10.1016/S0301-4622(98)00226-9. PMID  17030302.
4. Zhou R (ноябрь 2003 г.). «Свободный энергетический ландшафт сворачивания белка в воде: явный против неявного растворителя». Белки . 53 (2): 148–61. doi :10.1002/prot.10483. PMID  14517967. S2CID  22977210.
5. Ben-Naim AY (1980). Гидрофобные взаимодействия . Нью-Йорк: Plenum Press. ISBN 978-0-306-40222-7.
6. Хольцер А. (июнь 1995 г.). «The «cratic correction» and related errories» (бесплатный полный текст) . Биополимеры . 35 (6): 595–602. doi :10.1002/bip.360350605. PMID  7766825. S2CID  45118648.
7. Ooi T, Oobatake M, Némethy G, Scheraga HA (май 1987). "Доступные площади поверхности как мера термодинамических параметров гидратации пептидов" (бесплатный полный текст) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (10): 3086–90. Bibcode : 1987PNAS...84.3086O. doi : 10.1073/pnas.84.10.3086 . PMC 304812. PMID  3472198 . 
8. Eisenberg D, McLachlan AD (январь 1986). «Энергия сольватации при сворачивании и связывании белков». Nature . 319 (6050): 199–203. Bibcode :1986Natur.319..199E. doi :10.1038/319199a0. PMID  3945310. S2CID  21867582.
9. Fogolari F, Brigo A, Molinari H (ноябрь 2002 г.). «Уравнение Пуассона-Больцмана для биомолекулярной электростатики: инструмент для структурной биологии». Journal of Molecular Recognition . 15 (6): 377–92. doi :10.1002/jmr.577. PMID  12501158. S2CID  17184352.
10. Шестаков А.И., Милович Дж.Л., Ной А. (март 2002 г.). «Решение нелинейного уравнения Пуассона-Больцмана с использованием псевдопереходного продолжения и метода конечных элементов». Журнал коллоидной и интерфейсной науки . 247 (1): 62–79. Bibcode :2002JCIS..247...62S. doi :10.1006/jcis.2001.8033. PMID  16290441.
11. Lu B, Zhang D, McCammon JA (июнь 2005 г.). "Вычисление электростатических сил между сольватированными молекулами, определяемых уравнением Пуассона-Больцмана с использованием метода граничных элементов" (PDF) . Журнал химической физики . 122 (21): 214102. Bibcode :2005JChPh.122u4102L. doi :10.1063/1.1924448. PMID  15974723. S2CID  23731263.
12. Baker NA, Sept D, Joseph S, Holst MJ, McCammon JA (август 2001 г.). «Электростатика наносистем: применение к микротрубочкам и рибосоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10037–41. Bibcode : 2001PNAS...9810037B. doi : 10.1073 /pnas.181342398 . PMC 56910. PMID  11517324. 
13. Höfinger S (август 2005 г.). «Решение уравнения Пуассона-Больцмана с помощью специализированного компьютерного чипа MD-GRAPE-2». Журнал вычислительной химии . 26 (11): 1148–54. doi :10.1002/jcc.20250. PMID  15942918. S2CID  19378083.
14. Koehl P (апрель 2006 г.). «Электростатические расчеты: последние методологические достижения». Current Opinion in Structural Biology . 16 (2): 142–51. doi :10.1016/j.sbi.2006.03.001. PMID  16540310.
15. Still WC, Tempczyk A, Hawley RC, Hendrickson T (1990). «Полуаналитическая обработка сольватации для молекулярной механики и динамики». J Am Chem Soc . 112 (16): 6127–6129. doi :10.1021/ja00172a038.
16. Онуфриев А., Кейс ДА., Башфорд Д. (ноябрь 2002 г.). «Эффективные радиусы Борна в обобщенном приближении Борна: важность совершенства». Журнал вычислительной химии . 23 (14): 1297–304. CiteSeerX 10.1.1.107.962 . doi :10.1002/jcc.10126. PMID  12214312. S2CID  12244353. 
17. Ho BK, Dill KA (апрель 2006 г.). "Сворачивание очень коротких пептидов с использованием молекулярной динамики". PLOS Computational Biology . 2 (4): e27. Bibcode : 2006PLSCB...2...27H. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020027 . PMC 1435986. PMID  16617376 . 
18. Im W, Feig M, Brooks CL (ноябрь 2003 г.). «Неявная обобщенная теория мембранного происхождения для изучения структуры, стабильности и взаимодействия мембранных белков». Biophysical Journal . 85 (5): 2900–18. Bibcode :2003BpJ....85.2900I. doi :10.1016/S0006-3495(03)74712-2. PMC 1303570 . PMID  14581194. 
19. Wesson L, Eisenberg D (февраль 1992). "Параметры атомной сольватации, применяемые к молекулярной динамике белков в растворе" (бесплатный полный текст) . Protein Science . 1 (2): 227–35. doi :10.1002/pro.5560010204. PMC 2142195. PMID  1304905 . 
20. Lazaridis T, Karplus M (май 1999). "Эффективная энергетическая функция для белков в растворе". Proteins . 35 (2): 133–52. doi : 10.1002/(SICI)1097-0134(19990501)35:2<133::AID-PROT1>3.0.CO;2-N . PMID  10223287.
21. Ferrara P, Apostolakis J, Caflisch A (январь 2002 г.). «Оценка быстрой неявной модели растворителя для моделирования молекулярной динамики». Proteins . 46 (1): 24–33. CiteSeerX 10.1.1.25.1195 . doi :10.1002/prot.10001. PMID  11746700. S2CID  17671699. 
22. TA Keith, MJ Frisch (1994). "Глава 3: Включение явных молекул растворителя в модель сольватации с самосогласованной реакцией". В Smith D (ред.). Моделирование водородной связи . Колумбус, Огайо: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-2981-5.
23. Lee MS, Salsbury FR, Olson MA (декабрь 2004 г.). «Эффективный гибридный явный/неявный метод растворителя для моделирования биомолекул». Журнал вычислительной химии . 25 (16): 1967–78. doi :10.1002/jcc.20119. PMID  15470756. S2CID  16996683.
24. Marini A, Muñoz-Losa A, Biancardi A, Mennucci B (декабрь 2010 г.). «Что такое сольватохромизм?». The Journal of Physical Chemistry B. 114 ( 51): 17128–35. doi :10.1021/jp1097487. PMID  21128657.
25. Skyner RE, McDonagh JL, Groom CR, van Mourik T, Mitchell JB (март 2015 г.). «Обзор методов расчета свободных энергий растворов и моделирования систем в растворах». Physical Chemistry Chemical Physics . 17 (9): 6174–91. Bibcode :2015PCCP...17.6174S. doi : 10.1039/C5CP00288E . hdl : 10023/6096 . PMID  25660403.
26. Sharp KA, Nicholls A, Fine RF, Honig B (апрель 1991 г.). «Согласование величины микроскопических и макроскопических гидрофобных эффектов». Science . 252 (5002): 106–9. Bibcode :1991Sci...252..106S. doi :10.1126/science.2011744. PMID  2011744.
27. Шлик Т. (2002). Молекулярное моделирование и имитация: междисциплинарное руководство Междисциплинарная прикладная математика: математическая биология. Нью-Йорк: Springer. ISBN 978-0-387-95404-2.
28. Anandakrishnan R, Drozdetski A, Walker RC, Onufriev AV (март 2015). «Скорость конформационного изменения: сравнение явных и неявных симуляций молекулярной динамики растворителя». Biophysical Journal . 108 (5): 1153–64. Bibcode :2015BpJ...108.1153A. doi :10.1016/j.bpj.2014.12.047. PMC 4375717 . PMID  25762327. 
29. Wang Y, Sigurdsson JK, Brandt E, Atzberger PJ (август 2013 г.). "Динамические неявно-растворимые крупнозернистые модели липидных бислойных мембран: флуктуирующий гидродинамический термостат". Physical Review E . 88 (2): 023301. arXiv : 1212.0449 . Bibcode :2013PhRvE..88b3301W. doi :10.1103/PhysRevE.88.023301. PMID  24032960. S2CID  118409341.
30. Загрович Б., Панде В. (сентябрь 2003 г.). «Зависимость вязкости растворителя от скорости сворачивания небольшого белка: исследование распределенных вычислений». Журнал вычислительной химии . 24 (12): 1432–6. doi :10.1002/jcc.10297. PMID  12868108. S2CID  16666252.
31. Ломизе АЛ, Погожева ИД, Мосберг HI (апрель 2011 г.). «Модель анизотропного растворителя липидного бислоя. 1. Параметризация дальнодействующей электростатики и эффектов первой сольватационной оболочки». Журнал химической информации и моделирования . 51 (4): 918–29. doi :10.1021/ci2000192. PMC 3089899. PMID  21438609 . 
32. Ломизе АЛ, Погожева ИД, Мосберг HI (апрель 2011 г.). «Модель анизотропного растворителя липидного бислоя. 2. Энергетика внедрения малых молекул, пептидов и белков в мембраны». Журнал химической информации и моделирования . 51 (4): 930–46. doi :10.1021/ci200020k. PMC 3091260. PMID  21438606 . 
33. Radzicka A, Wolfenden R (1988). «Сравнение полярностей аминокислот: коэффициенты распределения боковой цепи между паровой фазой, циклогексаном, 1-октанолом и нейтральным водным раствором». Биохимия . 27 (5): 1664–1670. doi :10.1021/bi00405a042.
34. Mayer PT, Anderson BD (март 2002). «Транспорт через 1,9-декадиен точно имитирует химическую селективность барьерного домена в бислоях яичного лецитина». Журнал фармацевтических наук . 91 (3): 640–6. doi :10.1002/jps.10067. PMID  11920749.
35. Уолтер А., Гуткнехт Дж. (1986). «Проницаемость малых неэлектролитов через липидные бислойные мембраны». Журнал мембранной биологии . 90 (3): 207–17. doi :10.1007/BF01870127. PMID  3735402. S2CID  23972379.
36. Ломизе АЛ, Рейбарх МЮ, Погожева ИД (август 2002). "Межатомные потенциалы и параметры сольватации из данных белковой инженерии для захороненных остатков" (бесплатный полный текст) . Protein Science . 11 (8): 1984–2000. doi :10.1110/ps.0307002. PMC 2373680. PMID  12142453 . 
37. Eriksson AE, Baase WA, Zhang XJ, Heinz DW, Blaber M, Baldwin EP, Matthews BW (январь 1992). «Ответ белковой структуры на мутации, создающие полости, и его связь с гидрофобным эффектом». Science . 255 (5041): 178–83. Bibcode :1992Sci...255..178E. CiteSeerX 10.1.1.461.7843 . doi :10.1126/science.1553543. PMID  1553543. S2CID  12278880. 
38. Funahashi J, Takano K, Yutani K (февраль 2001 г.). «Совместимы ли параметры различных факторов стабилизации, оцененных по мутантным человеческим лизоцимам, с другими белками?» (Бесплатный полный текст) . Protein Engineering . 14 (2): 127–34. doi : 10.1093/protein/14.2.127 . PMID  11297670.
39. Ломизе АЛ, Погожева ИД, Мосберг HI (октябрь 2004 г.). "Количественная оценка сродства связывания спираль-спираль в мицеллах и липидных бислоях" (бесплатный полный текст) . Protein Science . 13 (10): 2600–12. doi :10.1110/ps.04850804. PMC 2286553. PMID  15340167 . 
40. Lomize AL, Pogozheva ID, Lomize MA, Mosberg HI (июнь 2006 г.). "Positioning of proteins in membranes: a computingal approach" (бесплатный полный текст) . Protein Science . 15 (6): 1318–33. doi :10.1110/ps.062126106. PMC 2242528. PMID  16731967 . 
41. Dao-pin S, Anderson DE, Baase WA, Dahlquist FW, Matthews BW (декабрь 1991 г.). «Структурные и термодинамические последствия захоронения заряженного остатка внутри гидрофобного ядра лизоцима Т4». Биохимия . 30 (49): 11521–9. doi :10.1021/bi00113a006. PMID  1747370.
42. Caputo GA, London E (март 2003). «Кумулятивные эффекты аминокислотных замен и гидрофобного несоответствия на трансмембранную стабильность и конформацию гидрофобных альфа-спиралей». Биохимия . 42 (11): 3275–85. doi :10.1021/bi026697d. PMID  12641459.
43. Schaefer M, van Vlijmen HW, Karplus M (1998). "Электростатические вклады в молекулярные свободные энергии в растворе". Термодинамика связей макромолекулярных взаимодействий . Достижения в белковой химии. Т. 51. С. 1–57. doi :10.1016/S0065-3233(08)60650-6. ISBN 978-0-12-034251-8. PMID  9615168.
44. García-Moreno EB, Fitch CA (2004). "Структурная интерпретация pH и солезависимых процессов в белках с помощью вычислительных методов". Энергетика биологических макромолекул, часть E. Методы в энзимологии. Том 380. стр. 20–51. doi :10.1016/S0076-6879(04)80002-8. ISBN 978-0-12-182784-7. PMID  15051331.