stringtranslate.com

Никотиновая вакцина

Никотиновая вакцина — это новая иммунологическая стратегия лечения никотиновой зависимости . [1] Никотиновая вакцина использует активную иммунизацию в качестве методологии для создания поликлональных антител к антигенам, которые затем используются для лечения наркомании. [2] Затем иммунная система способна идентифицировать никотин как чужеродное вещество и инициировать иммунную реакцию, нацеленную на препарат. В результате количество никотина, которое попадает в мозг, уменьшается после получения вакцины. [3] В доклинических исследованиях никотиновые вакцины продемонстрировали способность бороться с негативными эффектами злоупотребления никотином, но ни одна из разработанных вакцин не была разрешена для использования в клинических испытаниях в качестве стратегии отказа от курения. [4] Теоретически, снижение вознаграждающих эффектов никотина должно привести к отказу от курения. Некоторые компании тестировали вакцины-кандидаты в клинических испытаниях, но доказательства не показали адекватного ответа антител или не продемонстрировали превосходящую эффективность по сравнению с факторами, касающимися плацебо. [5]

Зависимость и абстиненция

Никотин увеличивает выброс дофамина в синапсе [6]

Целью никотиновых вакцин является предотвращение рецидива курения. Прошлые исследования обнаружили, что область вентральной покрышки (VTA), в которой расположены дофаминергические нейроны , является местом, где никотин связывается и активирует свой рецептор nAChR , что приводит к высвобождению дофамина. [7] Помимо высвобождения дофамина, высвобождаются дополнительные нейротрансмиттеры, которые включают норадреналин , ацетилхолин , серотонин , γ-аминомасляную кислоту (GABA), глутамат и эндорфины . [8]

Табак , употребление которого Всемирная организация здравоохранения считает глобальной эпидемией, содержит вещество, вызывающее сильную зависимость — никотин. [9] Повышенный уровень дофамина увеличивает риск развития наркотической зависимости, при которой курильщики часто сталкиваются с трудностями в процессе отмены никотина. [7]

Основной нейромедиатор дофамин вносит значительный вклад в систему вознаграждения [10], которую испытывают и о которой сообщают курильщики, например, возбуждение, повышение производительности, удовольствие и улучшение настроения, которые являются желаемыми психологическими состояниями. [11]

Симптомы отмены никотина включают беспокойство, стресс, раздражительность, подавленное настроение, трудности с концентрацией внимания, повышенное чувство голода, повышенное потребление пищи, бессонницу и зависимость от табака. [8] Курильщики, которые сталкиваются с этими негативными симптомами отмены, предпочитают избегать такого негативного опыта и снова курить табак для облегчения симптомов отмены никотина, что приводит к рецидиву. [8]

Формулировка

Состав никотиновых вакцин включает добавление адъювантов к конъюгации между синтетическими лекарственными гаптенами [7] , которые имеют структурное сходство с никотином, и иммуногенным белком-носителем. В целом эта формула известна как конъюгированная вакцина.

Линкер жизненно важен для связывания гаптена с белком-носителем, обеспечивая соответствующую геометрию для связывания гаптена с В-клетками . Линкеры также гарантируют, что количество никотиновых гаптенов, доступных для связывания с В-клетками, является оптимальным. [12] Все используемые белки-носители способны вызывать иммунный ответ. [12]

Механизм действия

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор [13]

Никотин , вызывающее привыкание натуральное вещество, присутствующее в табаке , действует как агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Фармацевтические вакцинные гаптены пытаются имитировать структуру никотина, поскольку метаболиты никотина (период полураспада никотина = 1–2 часа) менее физиологически активны, чем исходное соединение. [2] Никотиновые вакцины представляют собой иммуногены, состоящие из синтетических лекарственных гаптенов, связанных с иммуногенными носителями, которые затем упаковываются в адъюванты для повышения иммуногенности . [4] Конъюгированная вакцина вызывает сильный иммуногенный ответ организма, стимулируя выработку антител , которые вводятся посредством вакцинации .

Молекула препарата с измененным структурным составом и присоединенным химическим линкером называется гаптеном. Иммуногенная часть вакцины связана с гаптеном с помощью конъюгированного белка /макромолекулярным носителем. Вся конфигурация называется конъюгированным белком/макромолекулярным носителем гаптен. Адъюванты — это вещества с содержанием алюминия, которые усиливают иммунитет, улучшая иммунную реакцию на антиген. Адъюванты вакцин часто используются для сдерживания злоупотребления наркотиками. [14]

Т-зависимая активация В-клеток [15]

Конъюгированные иммуногены вводятся для доставки вакцины, которая активирует В- и Т-клетки зависимым от Т-клеток образом для создания поликлональных антиникотиновых антител. Конъюгированная вакцина подвергается воздействию лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками. Происходит распознавание пептидного антигена Т-клеточными рецепторами. [16] При участии цитокинов и В-клеток вызывается гуморальный ответ [16] , который приводит к синтезу антител. Плазматические клетки вырабатывают иммуноглобулины , антиникотиновые антитела, которые связываются с никотином. Никотин и никотин-специфические антитела связываются вместе, образуя комплекс. Комплекс предотвращает прохождение никотина через гематоэнцефалический барьер , следовательно, препятствуя его достижению nAChR мозга. [4]

Гематоэнцефалический барьер [17] [ циклическая ссылка ]

Объяснение этому заключается в том, что когда антиникотиновые антитела связываются с молекулами никотина, происходит увеличение общего размера молекулы. [18] Это блокирует его прохождение через гематоэнцефалический барьер, и поэтому никотин не может генерировать множественные нейротрансмиттеры для проявления своих эффектов в ЦНС. Это предотвращает синтез адреналина и дофамина , [16] которые являются связанными с ними вознаграждающими эффектами в ЦНС, вызывающими зависимость, тем самым подавляя фармакологические эффекты никотина.

Альтернативы отказу от курения

Бупропион [19]

Только заменители никотина (пластыри или жевательная резинка), антидепрессант бупропион и агонист никотиновых рецепторов варениклин одобрены для помощи курильщикам табака в сокращении курения и одновременном контроле зависимости. [20] Однако менее трети получателей лечения бросили курить, и только трети из них удалось бросить курить более чем на шесть месяцев. [21] Более того, более половины тех, кто получал лекарства для прекращения курения, вернулись. [22] Для решения этой важной проблемы со здоровьем среди этих препятствий необходимы новые стратегии, чтобы способствовать прекращению курения.

Методы, основанные на иммунотерапии, такие как использование вакцин для лечения наркомании, были задокументированы в литературе с 1960-х и 1970-х годов. [23] Ряд исследователей переоценили иммунизацию, поскольку возникли побочные эффекты, связанные с использованием лицензированной заместительной терапии никотином. [24] Благодаря своей способности генерировать высокоаффинные антитела IgG против наркотиков , конъюгированные вакцины демонстрируют потенциал в качестве альтернативного метода лечения расстройств, связанных с употреблением наркотиков . [2]

Список вакцин против никотина, которые были разработаны и включены в испытания, включает Nic-QB (NIC002), NicVax, Niccine и TA-NIC. [10]

Проблемы развития

Несмотря на значительные усилия, которые были приложены для методического изучения эффективности никотиновых гаптенов различной длины, полярности и гибкости, получение достаточно высокой и стабильной иммуногенности в течение длительных периодов времени является серьезной проблемой. [25]

Хотя использование никотиновых вакцин может привести к образованию высоких уровней антиникотиновых антител, которые будут связываться со всеми молекулами никотина и уменьшать воздействие никотина на мозг путем ингибирования его распределения, константа скорости диссоциации (Kd) будет определять, существует ли возможность обращения связывания. [12]

Дозировка

В режиме конъюгированной вакцинации обычно используют три инъекции прайминга с интервалом в 2–4 недели. Функция антител зависит от двух факторов. Первый фактор — « титр », который относится к количеству присутствующих антител, а второй фактор — «сродство» антиникотинового антитела к никотину. [11]

Пиковые уровни титра достигаются между 2–4 неделями после однократной инъекции, а затем начинают падать до тех пор, пока не будет сделана бустерная инъекция для поддержания уровня антител к никотину из-за деградации [2] антител. Бустеры вакцины целесообразно использовать, как правило, через 2–3 месяца после последней инъекции прайминга. [26] [27] Хотя вакцины от инфекционных заболеваний могут быть полезны в течение многих лет без инъекций бустеров, лекарственные вакцины, вероятно, потребуют более коротких интервалов между ревакцинациями в один год или меньше. [2]

Обоснование для усилителя

Небольшой размер молекулы никотина обуславливает ее относительно низкую молекулярную массу, и иммунная система человека не способна отреагировать иммунным ответом. Таким образом, методология и практика вакцин против никотина заключаются в повторном введении вакцины для поддержания жизненно важных уровней антител к никотину в сыворотке. Это обоснование исходит из рассмотрения терапевтической деградации антител. [16]

Вторичный иммунный ответ [28] [ циклическая ссылка ]

Цель использования бустера отличается от механизма первой вакцинации никотин-конъюгированной вакциной. Первая вакцинация отмечает первоначальный контакт иммунной системы с антигеном , что является механизмом функционирования иммунологической памяти . [29] Бустерные вакцины предназначены для производства антител, которые используют память иммунной системы относительно встречи с антигенами. Эта методология позволит бустерным вакцинам генерировать более быстрый и эффективный ответ на антиген . [ 16]

Побочные эффекты

Клинические исследования с кокаином и никотином, которые обычно использовали дозы 200 или 400 микрограммов на дозу, продемонстрировали убедительные доказательства того, что дозы иммуносвязывающих агентов, даже до 2 мг на дозу, положительно коррелируют с уровнями титра . [30] [31] Поскольку не было никакого эффекта потолка, эти результаты подразумевают, что оптимальной дозой была самая высокая доза вакцины, которую можно ввести, не вызывая побочных реакций. До сих пор ни одно клиническое исследование конъюгированной вакцины не обнаружило никаких серьезных побочных реакций на конъюгаты лекарств или вакцин. [31]

Плюсы и минусы

Предпочтительным методом лечения расстройств, связанных с употреблением наркотиков, является активная иммунизация, поскольку она относительно безопасна и удобна, поскольку эффект сохраняется даже после нескольких доз вакцины. [4] По сравнению с низкомолекулярными препаратами вакцины имеют гораздо более продолжительную продолжительность действия, поскольку они генерируют антитела IgG с более длительным периодом полураспада. [2]

Конъюгированные вакцины действуют как иммунные антагонисты, которые препятствуют эффективности целевых веществ. Антитела к препаратам не влияют на рецепторы препаратов в мозге или на периферии, и поэтому побочные эффекты незначительны. [2]

Еще одним преимуществом конъюгированных вакцин является то, что они универсальны и теоретически могут быть созданы для воздействия на любой отдельный препарат или комбинацию препаратов. [2]

Несмотря на долгосрочное воздействие, реакция антител при вакцинации сравнительно медленная. [24]

Эффективность метода активной вакцинации в изменении поведения не установлена. Они не уменьшают признаки отмены или тягу к наркотикам. [2]

Эффективность

Испытания на животных

Для получения антител для измерения количества никотина в крови и моче человека, конъюгат транс-3′-сукцинимидилметил никотина был связан с KLH и введен кроликам. [24] Вскоре после этого была создана вакцина на основе конъюгата 6-(п-аминобензамида) никотина, конъюгированная с BSA, и было еще раз показано, что она вызывает у модели животных выработку антител против никотина. [24] Было обнаружено, что полученные антитела имеют высокое сродство к никотину в различных местах связывания, что решительно поддерживает их использование. [24] После вакцинации конъюгированной вакциной, изготовленной из конъюгата 6-(карбоксиметилмочевина)-()-никотина, конъюгированного с KLH, у крыс вырабатывались антитела, которые значительно связывали никотин в плазме, но не оказывали влияния на уровень никотина в мозге, что ограничивало потенциальную эффективность вакцины. [24] Исследования на животных были более успешными при использовании более современных методов. [24] Уровень никотина в мозге крысы и двигательная активность крысы в ​​ответ на никотиновую пробу были снижены с помощью вакцины, использующей неникотиновый конъюгат, связанный с KLH через новый линкерный белок (названный NIC). [3]

У нечеловекообразных приматов комбинация никотина второго поколения под названием NIC7 продемонстрировала потенциал в производстве антиникотиновых антител, которые могут снизить концентрацию препарата в мозге. [25] [32] Было показано, что полностью синтетическая никотиновая вакцина (SEL-068), которая содержит неопознанный гаптен, предотвращает распознавание никотина у нечеловекообразных приматов. [33] [34]

Клинические испытания на людях

Результаты нескольких вакцин-кандидатов, которые прошли испытания на людях, в целом оказались неутешительными. [24]

В исследовании фазы I с участием 68 курильщиков вакцина 3′-AmNic-rEPA, также известная как «NicVax», конъюгат 3'-аминометилникотина, конъюгированный с экзопротеином A Pseudomonas aeruginosa, продемонстрировала положительный ответ. [24] Более высокие дозы привели к более высоким уровням воздержания, и лекарство имело благоприятный профиль безопасности. [35] Положительные результаты исследований фазы II показали сильные результаты антител и более высокие проценты отказа от курения в группе лечения по сравнению с группой плацебо. [30] Вакцина была переведена в исследование фазы III, но она не смогла достичь своих конечных точек в качестве отдельного вмешательства или в сочетании с варениклином и консультированием. [36]

В ходе испытаний вакцина-конъюгат столбнячного анатоксина Niccine, имевшая приемлемый профиль безопасности, продемонстрировала сопоставимое воздействие без изменения привычек курильщиков. [37] NIC-002 содержала никотин, конъюгированный с вирусоподобными частицами, и также не достигла основных клинических конечных точек в ходе испытаний. [38] Она показала незначительно более высокую скорость отказа от курения в течение двух месяцев, но никаких изменений в течение шести месяцев. [38] TA-NIC была отозвана, поскольку не достигла своих клинических конечных точек. [24]

Несмотря на множество клинических испытаний, все еще не хватает доказательств, подтверждающих эффективность вакцин в профилактике наркомании. Низкий уровень антител, кратковременный уровень антител, индивидуальные различия в уровне антител и постоянное употребление веществ при наличии уровня антител способствуют нежелательной эффективности. [14]

Ссылки

  1. ^ Wadgave U, Nagesh L (июль 2016 г.). «Никотинозаместительная терапия: обзор». International Journal of Health Sciences . 10 (3): 425–435. doi :10.12816/0048737. PMC  5003586. PMID  27610066 .
  2. ^ abcdefghi Bremer PT, Janda KD (июль 2017 г.). Barker EL (ред.). «Конъюгированная вакцинная иммунотерапия при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ». Pharmacological Reviews . 69 (3): 298–315. doi :10.1124/pr.117.013904. PMC 5482184 . PMID  28634286. S2CID  7978508. 
  3. ^ ab Carrera MR, Ashley JA, Hoffman TZ, Isomura S, Wirsching P, Koob GF, Janda KD (февраль 2004 г.). «Исследования с использованием иммунизации для ослабления психоактивных эффектов никотина». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 12 (3): 563–570. doi :10.1016/j.bmc.2003.11.029. PMID  14738965.
  4. ^ abcd McMahon LR (март 2019). «Болезнь зеленого табака: мекамиламин, варениклин и никотиновая вакцина как инструменты клинических исследований и потенциальные терапевтические средства». Expert Review of Clinical Pharmacology . 12 (3): 189–195. doi :10.1080/17512433.2019.1570844. PMC 6786486. PMID 30650314  . 
  5. ^ Rigotti NA (январь 2017 г.). Aronson MD, Kathuria H, Swenson S (ред.). "Фармакотерапия для прекращения курения у взрослых". UpToDate . Waltham (MA). Архивировано из оригинала 2023-06-09 . Получено 2023-06-21 .
  6. ^ "Наркотики меняют способ общения нейронов". Понимание нейробиологии через изучение зависимости . Соединенные Штаты: BSCS и Videodiscovery, Inc. 12 апреля 2013 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2010 г. – через Национальный институт здравоохранения. Никотин увеличивает выброс дофамина в синапсе
  7. ^ abc Raupach T, Hoogsteder PH, Onno van Schayck CP (март 2012 г.). «Никотиновые вакцины для помощи в прекращении курения: текущее состояние исследований». Drugs . 72 (4): e1-16. doi :10.2165/11599900-000000000-00000. PMC 3702960 . PMID  22356293. 
  8. ^ abc Benowitz NL (2009). «Фармакология никотина: зависимость, вызванные курением заболевания и терапия». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 49 : 57–71. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742. PMC 2946180. PMID 18834313  . 
  9. ^ "Табак". www.who.int . Архивировано из оригинала 2021-07-09 . Получено 2023-03-13 .
  10. ^ ab Scendoni R, Bury E, Ribeiro IL, Cameriere R, Cingolani M (ноябрь 2022 г.). «Вакцины как профилактическое средство при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ: систематический обзор, включающий метаанализ иммуногенности никотиновых вакцин». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 18 (6): 2140552. doi :10.1080/21645515.2022.2140552. PMC 9746524. PMID  36351881 . 
  11. ^ ab Институт медицины (США) Комитет по профилактике никотиновой зависимости у детей и молодежи (1994). «Природа никтиновой зависимости». В Lynch BS, Bonnie RJ (ред.). Растем без табака: профилактика никотиновой зависимости у детей и молодежи . Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США).
  12. ^ abc Pentel PR, LeSage MG (2014). "Новые направления в разработке и использовании никотиновой вакцины". Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами . Достижения в фармакологии. Т. 69. С. 553–580. doi :10.1016/B978-0-12-420118-7.00014-7. ISBN 9780124201187. PMC  4047682 . PMID  24484987.
  13. ^ PDB : 2BG9 ; Unwin N (март 2005). «Уточненная структура никотинового ацетилхолинового рецептора с разрешением 4A». Журнал молекулярной биологии . 346 (4): 967–989. doi : 10.1016/j.jmb.2004.12.031. PMID  15701510.
  14. ^ ab Bloom BT, Bushell MJ (май 2022 г.). «Вакцины против злоупотребления наркотиками — мы уже там?». Вакцины . 10 (6): 860. doi : 10.3390/vaccines10060860 . PMC 9230984. PMID  35746468 . 
  15. ^ Джейнвей С (2002). Иммунология (5-е изд.). Гейдельберг. ISBN 978-3-8274-1079-5. OCLC  52672264.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  16. ^ abcde Goniewicz ML, Delijewski M (январь 2013 г.). «Никотиновые вакцины для лечения табачной зависимости». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 9 (1): 13–25. doi :10.4161/hv.22060. PMC 3667928. PMID  23108361 . 
  17. ^ Mohammed BB (1 октября 2010 г.). «Гематоэнцефалический барьер и астроциты типа 1». Архивировано из оригинала 8 апреля 2023 г. Получено 12 апреля 2023 г.
  18. ^ Gartner CE, Partridge B (2012). «Нейробиология зависимости и контроль табакокурения». В Carter A, Hall W, Illes J (ред.). Нейроэтика зависимости . С. 75–93. doi :10.1016/B978-0-12-385973-0.00004-1. ISBN 978-0-12-385973-0Никотиновые вакцины побуждают иммунную систему вырабатывать антитела, которые связываются с молекулами никотина в кровотоке, образуя молекулу, которая слишком велика, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер и произвести свой положительный эффект.
  19. ^ «Zyban Generika rezeptfrei sicher kaufen» [Купите дженерик Зибана безопасно без рецепта]. www.top-apotheke.at (на немецком языке). Архивировано из оригинала 12 апреля 2023 г. Проверено 12 апреля 2023 г.
  20. ^ Кэхилл К., Стивенс С., Ланкастер Т. (январь 2014 г.). «Фармакологическое лечение для прекращения курения». JAMA . 311 (2): 193–194. doi :10.1001/jama.2013.283787. PMID  24399558.
  21. ^ Rigotti NA (октябрь 2012 г.). «Стратегии помощи курильщику, который изо всех сил пытается бросить курить». JAMA . 308 (15): 1573–1580. doi :10.1001/jama.2012.13043. PMC 4562427 . PMID  23073954. 
  22. ^ Collins SE, Witkiewitz K, Kirouac M, Marlatt GA (ноябрь 2010 г.). «Профилактика рецидива после прекращения курения». Current Cardiovascular Risk Reports . 4 (6): 421–428. doi :10.1007/s12170-010-0124-6. PMC 4636196. PMID  26550097 . 
  23. ^ Мягкова МА, Морозова ВС (октябрь 2018). «Вакцины для лечения наркомании: новые подходы в иммунотерапии зависимостей». Российский химический вестник . 67 (10): 1781–1793. doi :10.1007/s11172-018-2290-5. ISSN  1066-5285. S2CID  105196028.
  24. ^ abcdefghij Хоссейн М.К., Дэвидсон М., Кипреос Э., Фихан Дж., Мьюир Дж.А., Нургали К., Апостолопулос В. (октябрь 2022 г.). «Иммунотерапия в лечении наркозависимости». Вакцина . 10 (11): 1778. doi : 10.3390/vaccines10111778 . ПМЦ 9697687 . ПМИД  36366287. 
  25. ^ ab Pryde DC, Jones LH, Gervais DP, Stead DR, Blakemore DC, Selby MD и др. (2013). «Выбор новой антиникотиновой вакцины: влияние дизайна антигена на функцию антител у мышей». PLOS ONE . ​​8 (10): e76557. Bibcode :2013PLoSO...876557P. doi : 10.1371/journal.pone.0076557 . PMC 3788104 . PMID  24098532. 
  26. ^ McCluskie MJ, Thorn J, Mehelic PR, Kolhe P, Bhattacharya K, Finneman JI и др. (апрель 2015 г.). «Молекулярные атрибуты конъюгированного антигена влияют на функцию антител, индуцированных антиникотиновой вакциной у мышей и нечеловекообразных приматов». Международная иммунофармакология . 25 (2): 518–527. doi :10.1016/j.intimp.2015.02.030. PMID  25737198.
  27. ^ Maoz A, Hicks MJ, Vallabhjosula S, Synan M, Kothari PJ, Dyke JP и др. (октябрь 2013 г.). «Вакцина против кокаина на основе капсида аденовируса предотвращает связывание кокаина с транспортером дофамина в ЦНС нечеловекообразных приматов». Neuropsychopharmacology . 38 (11): 2170–2178. doi :10.1038/npp.2013.114. PMC 3773666 . PMID  23660705. S2CID  6193430. 
  28. ^ Кислев А. (24 марта 2022 г.). «Гумеральный вторичный иммунный ответ».
  29. ^ Sette A, Crotty S (сентябрь 2022 г.). «Иммунологическая память об инфекции SARS-CoV-2 и вакцинах против COVID-19». Immunological Reviews . 310 (1): 27–46. doi :10.1111/imr.13089. PMC 9349657. PMID 35733376  . 
  30. ^ ab Hatsukami DK, Jorenby DE, Gonzales D, Rigotti NA, Glover ED, Oncken CA и др. (март 2011 г.). «Иммуногенность и результаты прекращения курения для нового иммунотерапевтического никотина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 392–399. doi :10.1038/clpt.2010.317. PMC 4106715. PMID  21270788 . 
  31. ^ ab Martell BA, Mitchell E, Poling J, Gonsai K, Kosten TR (июль 2005 г.). «Вакцинная фармакотерапия для лечения кокаиновой зависимости». Биологическая психиатрия . 58 (2): 158–164. doi :10.1016/j.biopsych.2005.04.032. PMID  16038686. S2CID  22415520.
  32. ^ McCluskie MJ, Thorn J, Gervais DP, Stead DR, Zhang N, Benoit M и др. (декабрь 2015 г.). «Антиникотиновые вакцины: сравнение конъюгированных формул CRM197 и Qb-VLP на предмет иммуногенности и функции у нечеловекообразных приматов». International Immunopharmacology . 29 (2): 663–671. doi :10.1016/j.intimp.2015.09.012. PMID  26404190.
  33. ^ Fraser CC, Altreuter DH, Ilyinskii P, Pittet L, LaMothe RA, Keegan M и др. (Май 2014 г.). «Создание универсального пептида отзыва Т-клеток памяти CD4, эффективного для людей, мышей и нечеловеческих приматов». Vaccine . 32 (24): 2896–2903. doi : 10.1016/j.vaccine.2014.02.024 . PMID  24583006.
  34. ^ Desai RI, Bergman J (август 2015 г.). «Влияние вакцины на основе наночастиц SEL-068 на различение никотина у беличьих обезьян». Neuropsychopharmacology . 40 (9): 2207–2216. doi :10.1038/npp.2015.64. PMC 4613610 . PMID  25742871. 
  35. ^ Hatsukami DK, Rennard S, Jorenby D, Fiore M, Koopmeiners J, de Vos A и др. (ноябрь 2005 г.). «Безопасность и иммуногенность никотиновой конъюгированной вакцины у нынешних курильщиков». Clinical Pharmacology and Therapeutics . 78 (5): 456–467. doi :10.1016/j.clpt.2005.08.007. PMID  16321612. S2CID  1218556.
  36. ^ Hoogsteder PH, Kotz D, van Spiegel PI, Viechtbauer W, van Schayck OC (август 2014 г.). «Эффективность никотиновой вакцины 3'-AmNic-rEPA (NicVAX), вводимой совместно с варениклином, и консультирование по прекращению курения: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Addiction . 109 (8): 1252–1259. doi : 10.1111/add.12573 . PMID  24894625.
  37. ^ Тонстад С., Хегген Э., Гильям Х., Лагербек По, Тоннесен П., Викингссон Л.Д. и др. (сентябрь 2013 г.). «Никцин®, никотиновая вакцина для профилактики рецидивов: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование II фазы». Исследования никотина и табака . 15 (9): 1492–1501. дои : 10.1093/ntr/ntt003. ПМИД  23471101.
  38. ^ ab Cornuz J, Zwahlen S, Jungi WF, Osterwalder J, Klingler K, van Melle G, et al. (июнь 2008 г.). "Вакцина против никотина для прекращения курения: рандомизированное контролируемое исследование". PLOS ONE . ​​3 (6): e2547. Bibcode :2008PLoSO...3.2547C. doi : 10.1371/journal.pone.0002547 . PMC 2432028 . PMID  18575629.