stringtranslate.com

Нимодипин

Нимодипин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Нимотоп , представляет собой блокатор кальциевых каналов , используемый для предотвращения вазоспазма , вторичного по отношению к субарахноидальному кровоизлиянию (форме кровоизлияния в мозг ). Первоначально он был разработан в классе блокаторов кальциевых каналов, поскольку использовался для лечения высокого кровяного давления , но не используется по этому показанию.

Он был запатентован в 1971 году [3] и одобрен для медицинского использования в США в 1988 году. [4] Он был одобрен для медицинского использования в Германии в 1985 году. [5]

Медицинское использование

Поскольку он обладает некоторой селективностью в отношении сосудистой сети головного мозга, нимодипин в основном применяется для предотвращения церебрального вазоспазма и возникающей в результате ишемии , осложнения субарахноидального кровоизлияния (форма церебрального кровотечения ), особенно в результате разрыва внутричерепных ягодичных аневризм, независимо от постиктусного неврологического состояния пациента. состояние. [6] Его введение начинают в течение 4 дней после субарахноидального кровоизлияния и продолжают в течение трех недель. Если артериальное давление падает более чем на 5%, дозировку корректируют. До сих пор ведутся споры относительно рутинного внутривенного введения нимодипина. [7] [8]

Исследование 2003 года (Belfort et al. ) показало, что нимодипин уступает сульфату магния в предотвращении судорог у женщин с тяжелой преэклампсией . [9]

Нимодипин не используется регулярно для лечения травм головы . Было проведено несколько исследований по оценке его использования при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии; систематический обзор 4 исследований не выявил какой-либо существенной пользы для пациентов, получающих терапию нимодипином. [10] Был один случай успешного применения нимодипина для лечения ультрадианного биполярного циклизма после черепно-мозговой травмы и, позднее, амигдалогиппокампэктомии . [11]

Дозировка

Обычная дозировка составляет таблетки по 60 мг каждые четыре часа. Если пациент не может принимать таблетки перорально, ранее их вводили внутривенно со скоростью 1–2 мг/час (меньшая доза, если масса тела <70 кг или слишком низкое артериальное давление), [7] , но после отмены внутривенного препарата альтернативой является его введение через назогастральный зонд .

Противопоказания

Нимодипин связан с низким кровяным давлением , приливами крови и потливостью, отеками, тошнотой и другими желудочно-кишечными проблемами, большинство из которых являются известными характеристиками блокаторов кальциевых каналов . Противопоказан при нестабильной стенокардии или эпизоде ​​инфаркта миокарда , произошедшем позднее одного месяца. [ нужна цитата ]

Хотя в прошлом нимодипин иногда вводили внутривенно, в январе 2006 года FDA выпустило предупреждение, предупредив, что оно получило сообщения о том, что одобренный пероральный препарат используется внутривенно, что приводит к тяжелым осложнениям; И это несмотря на предупреждения на коробке о том, что этого делать нельзя. [12]

Побочные эффекты

FDA классифицировало побочные эффекты на группы в зависимости от дозировок каждые 4 часа. В группе с высокой дозой (90 мг) менее 1% группы испытывали неблагоприятные состояния, включая зуд, желудочно-кишечные кровотечения, тромбоцитопению, неврологические нарушения, рвоту, потливость, застойную сердечную недостаточность , гипонатриемию, снижение количества тромбоцитов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, поражение глубоких вен. тромбоз . [6]

Фармакокинетика

Поглощение

После перорального приема он достигает пиковых концентраций в плазме в течение полутора часов. У пациентов, принимающих противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, концентрации в плазме ниже, тогда как у пациентов, принимающих вальпроат натрия, они значительно выше. [13]

Метаболизм

Нимодипин метаболизируется в ходе метаболизма первого прохождения . Дигидропиридиновое кольцо нимодипина дегидрируется в печеночных клетках печени, этот процесс регулируется изоформой 3А цитохрома Р450 ( CYP3A ) . Однако это можно полностью подавить с помощью тролеандомицина (антибиотика) или кетоконазола (противогрибкового препарата). [14]

Экскреция

Исследования на млекопитающих, кроме человека, с использованием радиоактивной маркировки показали, что 40–50% дозы выводится с мочой. Уровень остатков в организме у обезьян никогда не превышал 1,5%. [ нужна цитата ]

Способ действия

Нимодипин специфически связывается с потенциалзависимыми кальциевыми каналами L -типа. Существует множество теорий о механизме предотвращения вазоспазма, но ни одна из них не является окончательной. [15]

Кроме того, было обнаружено, что нимодипин действует как антагонист минералокортикоидных рецепторов или как антиминералокортикоид . [16]

Синтез

Дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов . Prepn: [17] H. Meyer et al., патент США 3799934 ( Bayer , 1974 г. ).

Ключевой ацетоацетат ( 2 ) для синтеза нимодипина ( 5 ) получают алкилированием ацетоацетата натрия 2-метоксиэтилхлоридом, альдольной конденсацией мета - нитробензола ( 1 ) и последующей реакцией интермедиата с енамином ( 4 ) дает нимодипин. .

Стереохимия

Нимодипин содержит стереоцентр и может существовать в виде любого из двух энантиомеров . Фармацевтический препарат представляет собой рацемат , равную смесь ( R )- и ( S )-форм. [18]

Рекомендации

  1. ^ «Использование нимодипина во время беременности». Наркотики.com . 15 марта 2019 года . Проверено 11 апреля 2020 г.
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ GB 1358951, Мейер Х., Боссерт Ф., Фатер В., Стопель К.Н., «Новые эфиры, их производство и их медицинское применение», опубликовано 3 июля 1974 г., передано Bayer AG. 
  4. ^ «US FDA NDA 018869» (одобрение нового препарата от FDA США) . [email protected] Одобренные лекарственные средства . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 28 декабря 1988 года . Проверено 11 апреля 2019 г. Нимодипин (...) одобрен для лечения высокого кровяного давления (...)
  5. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 464. ИСБН 9783527607495.
  6. ^ ab «Текст на маркировке, одобренный FDA. Капсулы Нимотопа (нимодипина) для перорального применения» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Декабрь 2005 года . Проверено 21 июля 2009 г.
  7. ^ аб Джанджуа Н., Майер С.А. (апрель 2003 г.). «Церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния». Текущее мнение в области интенсивной терапии . 9 (2): 113–119. дои : 10.1097/00075198-200304000-00006. PMID  12657973. S2CID  495267.
  8. ^ Аллен Г.С., Ан Х.С., Презиози Т.Дж., Бэтти Р., Бун С.К., Бун С.К. и др. (март 1983 г.). «Церебральный артериальный спазм - контролируемое исследование нимодипина у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием». Медицинский журнал Новой Англии . 308 (11): 619–624. дои : 10.1056/NEJM198303173081103. ПМИД  6338383.
  9. ^ Белфорт М.А., Энтони Дж., Сааде Г.Р., Аллен Дж.К. (январь 2003 г.). «Сравнение сульфата магния и нимодипина для профилактики эклампсии». Медицинский журнал Новой Англии . 348 (4): 304–311. doi : 10.1056/NEJMoa021180 . ПМИД  12540643.
  10. ^ Вергувен, доктор медицинских наук, Вермюлен М, Роос Ю.Б. (декабрь 2006 г.). «Влияние нимодипина на исход у пациентов с травматическим субарахноидальным кровоизлиянием: систематический обзор». «Ланцет». Неврология . 5 (12): 1029–1032. дои : 10.1016/S1474-4422(06)70582-8. PMID  17110283. S2CID  43488740.
  11. ^ Де Леон О.А. (февраль 2012 г.). «Реакция на нимодипин при ультрадианном биполярном цикле после амигдалогиппокампэктомии». Журнал клинической психофармакологии . 32 (1): 146–148. дои : 10.1097/JCP.0b013e31823f9116. ПМИД  22217956.
  12. ^ «Информация для медицинских работников: Нимодипин (продается как Нимотоп)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 22 июля 2017 года . Проверено 21 июля 2009 г.
  13. ^ Тартара А., Галимберти К.А., Манни Р., Париетти Л., Зукка С., Бааш Х. и др. (сентябрь 1991 г.). «Дифференциальное влияние вальпроевой кислоты и фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов на фармакокинетику нимодипина у больных эпилепсией». Британский журнал клинической фармакологии . 32 (3): 335–340. doi :10.1111/j.1365-2125.1991.tb03908.x. ПМЦ 1368527 . ПМИД  1777370. 
  14. ^ Лю XQ, Рен YL, Цянь ZY, Ван GJ (август 2000 г.). «Кинетика ферментов и ингибирование метаболизма нимодипина в микросомах печени человека» (PDF) . Акта Фармакологика Синика . 21 (8): 690–694. PMID  11501176. Архивировано из оригинала (PDF) 8 июля 2011 года . Проверено 11 апреля 2009 г.
  15. ^ Позвонил HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4.
  16. ^ Лютер Дж. М. (сентябрь 2014 г.). «Есть ли новый рассвет в области селективного антагонизма минералокортикоидных рецепторов?». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 23 (5): 456–461. doi :10.1097/MNH.0000000000000051. ПМЦ 4248353 . ПМИД  24992570. 
  17. ^ DE 2117571, Мейер Х., Боссерт Ф., Фатер В., Стопель К.Н., «Unsymmetrische 1,4-дигидропиридинкарбоновый эфир, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimitell I [Асимметричные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты, способ их получения и их использование в качестве фармацевтических препаратов I]», опубликовано 19 октября 1972 г., передано Bayer AG. 
  18. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Франкфурт-на-Майне, 2017 г., Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , С. 204. 

дальнейшее чтение