stringtranslate.com

N-нитрозонорникотин

N -Нитрозонорникотин ( NNN ) представляет собой специфичный для табака нитрозамин, вырабатываемый во время сушки и обработки табака .

Токсичность

Он был отнесен к канцерогенам первой группы . [1] Хотя не сообщалось об адекватных исследованиях взаимосвязи между воздействием NNN и раком человека, существует достаточно доказательств того, что NNN вызывает рак у экспериментальных животных. [2]

Источники

NNN содержится в различных табачных изделиях, включая бездымный табак, такой как жевательный табак и нюхательный табак , [3] сигареты и сигары . Он присутствует в дыме сигар и сигарет, в слюне людей, которые жуют бетель с табаком, а также в слюне пользователей оральных нюхательных табаков и электронных сигарет [4] . NNN производится путем нитрозации ноникотина во время выдержки, выдержки, обработки и курения табака. [5] Примерно половина NNN образуется в несгоревшем табаке, а остальная часть образуется во время горения.

NNN может вырабатываться в кислой среде желудка у пользователей пероральной никотинзаместительной терапии из-за сочетания пищевых/эндогенных нитратов и норникотина (присутствующего либо в виде второстепенного метаболита никотина, либо в виде примеси в продукте). [ нужна цитата ]

Механизм действия

NNN метаболизируется цитохромом P450 , который добавляет гидроксильную группу либо к 2'-, либо к 5'-углероду 5-членного кольца. 2'-гидроксилирование более распространено у людей, тогда как 5'-гидроксилирование более распространено у животных, не являющихся приматами. [6] При гидроксилировании 5-членное кольцо открывается, позволяя соединению связываться с основанием одного из нуклеотидов.

Синтез

NNN — это производное никотина, которое образуется при сушке табака , при сжигании табака (например, сигарет) и в кислой среде желудка. Никотин превращается в норникотин с помощью никотин-N-деметилазы (NND), фермента, обнаруженного в растении табака, который работает путем удаления метильной группы из азота в 5-членном кольце никотина. [7] После этого норникотин подвергается нитрозированию (превращению органических соединений в нитрозопроизводные путем получения группы нитрозония (N=O)) на том же азоте, превращая его в NNN. [8]

Группа нитрозония образуется из азотистой кислоты (HNO 2 ) в кислых условиях, присутствующих в процессе сушки табака. Он также может образовываться в желудке, когда желудочная кислота реагирует с ионами нитрита, которые обычно используются в качестве соли для сохранения красного мяса и подавления роста бактерий. [9] Азотистая кислота протонируется по гидроксигруппе с образованием нитрозооксония. Затем это соединение распадается с образованием нитрозония и воды. [10]

Симптомы

Симптомы ННН аналогичны симптомам отравления никотином и включают раздражение в месте всасывания (например, десен при употреблении табака для окунания), тошноту и рвоту, нарушения сна, головную боль и боль в груди. [11] Это вещество также является известным канцерогеном, а это означает, что любое воздействие этого вещества может привести к раку и, как доказано, вызывает рак пищевода и носа у животных. Не существует известных «безопасных» уровней приема NNN человеком из-за его канцерогенной активности. [12] Однако у мышей средняя смертельная доза (LD 50 ) составляет 1 г/кг. [13]

В сигаретном дыме уровень NNN обнаружен в диапазоне 2,2–6,6 частей на миллион (ppm). FDA установило пределы содержания нитрозаминов в других потребительских продуктах (таких как колбасные изделия) на уровне ниже 10 частей на миллиард (ppb). [14]

Рекомендации

  1. ^ «Агенты, классифицированные монографиями IARC, тома 1–105» (PDF) . МАИР.
  2. ^ Бальбо, Сильвия; Джеймс-Йи, Сандра; Джонсон, Чарльз С.; О'Салливан, Майкл Г.; Степанова Ирина; Ван, Мингяо; Бандиопадьяй, Дипанкар; Кэсси, Фекаду; Кармелла, Стивен; Упадхьяя, Прамод; Хехт, Стивен С. (2013). «(S)-N'-Нитрозонорникотин, компонент бездымного табака, является мощным канцерогеном полости рта у крыс». Канцерогенез . 34 (9): 2178–2183. doi : 10.1093/carcin/bgt162. ПМК 3765046 . ПМИД  23671129. 
  3. ↑ Бальбо, С. (2 апреля 2012 г.). «В бездымном табаке обнаружен сильный пероральный канцероген». Американская ассоциация исследований рака. Архивировано из оригинала 11 июня 2012 года.
  4. ^ Бустаманте, Габриэла; Ма, Бин; Яковлева Галина; Ершова, Катрина; Ле, глава; Дженсен, Джони; Хацуками, Дороти К.; Степанов, Ирина (июль 2018 г.). «Наличие канцерогена N'-нитрозонорникотина в слюне пользователей электронных сигарет». хим. Рез. Токсикол . 31 (8): 731–738. doi : 10.1021/acs.chemrestox.8b00089. ПМЦ 8556657 . ПМИД  30019582. 
  5. ^ Симинский, Б.; Гавилано, Л.; Боуэн, Юго-Запад; Дьюи, RE (2005). «Превращение никотина в норникотин в Nicotiana tabacum опосредуется CYP82E4, монооксигеназой цитохрома P450». Труды Национальной академии наук . 102 (41): 14919–14924. Бибкод : 2005PNAS..10214919S. дои : 10.1073/pnas.0506581102 . ПМЦ 1253577 . ПМИД  16192354. 
  6. ^ Зарт, Адам Т.; Упадхьяя, Прамод; Ян, Цзин; Хехт, Стивен С. (21 марта 2016 г.). «Образование аддукта ДНК в результате метаболического 5'-гидроксилирования табачно-специфичного канцерогена N'-нитрозонорникотина в ферментных системах человека и у крыс». Химические исследования в токсикологии . 29 (3): 380–389. doi : 10.1021/acs.chemrestox.5b00520. ISSN  0893-228X. ПМЦ 4805523 . ПМИД  26808005. 
  7. ^ Донг-юнь, Хао (1996). «Никотин-N-деметилаза в бесклеточных препаратах из культур клеток табака». Фитохимия . 42 (2): 325–329. дои : 10.1016/0031-9422(95)00868-3.
  8. ^ Степанов, Ирина; Кармелла, Стивен Г.; Бриггс, Анна; Хертсгаард, Луиза; Линдгрен, Брюс; Хацуками, Дороти; Хехт, Стивен С. (1 ноября 2009 г.). «Присутствие канцерогена N'-нитрозонорникотина в моче некоторых пользователей пероральных продуктов никотинзаместительной терапии». Исследования рака . 69 (21): 8236–8240. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-1084. ISSN  0008-5472. ПМЦ 2783463 . ПМИД  19843845. 
  9. ^ «Оксикислота - Азотистая кислота и нитритные соли | химическое соединение» . Британская энциклопедия . Проверено 6 мая 2017 г.
  10. ^ Фогель, Артур Исраэль (1962). Практическая органическая химия (3-е изд.). Лондон: Longman Group Limited.
  11. ^ "N-НИТРОЗОНОРНИКОТИН - База данных HSDB Национальной медицинской библиотеки" . toxnet.nlm.nih.gov . Проверено 23 апреля 2017 г.
  12. ^ «Информационный бюллетень об опасных веществах Министерства здравоохранения и обслуживания пожилых людей штата Нью-Джерси: N-нитрозонорникотин» (PDF) . nj.gov/health .
  13. ^ Пубхим. «Н'-Нитрозонорникотин | C9H11N3O - PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 26 апреля 2017 г.
  14. ^ Хехт, Стивен С. (5 мая 2017 г.). «Пришло время регулировать канцерогенные нитрозамины, специфичные для табака, в сигаретном табаке». Исследования по профилактике рака (Филадельфия, Пенсильвания) . 7 (7): 639–647. дои : 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0095. ISSN  1940-6207. ПМЦ 4135519 . ПМИД  24806664.