Теория старения
Теория старения стволовых клеток постулирует, что процесс старения является результатом неспособности различных типов стволовых клеток продолжать пополнять ткани организма функциональными дифференцированными клетками, способными поддерживать первоначальную функцию этой ткани (или органа ). Накопление повреждений и ошибок в генетическом материале всегда является проблемой для систем независимо от возраста. Количество стволовых клеток у молодых людей намного выше, чем у пожилых людей, и, таким образом, создает лучший и более эффективный механизм замены у молодых в отличие от старых. Другими словами, старение - это не вопрос увеличения повреждений, а вопрос неспособности заменить их из-за уменьшения количества стволовых клеток. Количество стволовых клеток уменьшается, и они, как правило, теряют способность дифференцироваться в потомство или лимфоидные линии и миелоидные линии.
Поддержание динамического баланса пулов стволовых клеток требует нескольких условий. Баланс пролиферации и покоя вместе с хоумингом ( см. нишу ) и самообновлением гемопоэтических стволовых клеток являются благоприятными элементами поддержания пула стволовых клеток, тогда как дифференциация, мобилизация и старение являются вредными элементами. Эти вредные эффекты в конечном итоге вызовут апоптоз .
Также существует несколько проблем, когда речь идет о терапевтическом использовании стволовых клеток и их способности восполнять органы и ткани. Во-первых, разные клетки могут иметь разную продолжительность жизни, даже если они происходят из одних и тех же стволовых клеток ( см. Т-клетки и эритроциты ), что означает, что старение может происходить по-разному в клетках, которые имеют большую продолжительность жизни, в отличие от тех, которые имеют меньшую продолжительность жизни. Кроме того, постоянные усилия по замене соматических клеток могут привести к истощению стволовых клеток. [1]
Исследовать
Сторонниками этой теории были Норман Э. Шарплесс , Рональд А. ДеПиньо , Хубер Уорнер, Алессандро Тестори [2] и другие. Уорнер пришел к такому выводу после анализа человеческого случая синдрома Хатчинсона-Гилфорда и мышиных моделей ускоренного старения .
Стволовые клетки превратятся в определенные клетки, когда организм в них нуждается. Стволовые клетки делятся больше, чем нестволовые клетки, поэтому тенденция к накоплению повреждений выше. Хотя у них есть защитные механизмы, они все равно стареют и теряют функцию. Мэтью Р. Валленфэнг, Ренука Наяк и Стивен Динардо продемонстрировали это в своем исследовании. Согласно их выводам, можно отслеживать мужские GSC, помеченные геном lacZ в модели Drosophila , вызывая рекомбинацию тепловым шоком, и наблюдать уменьшение количества GSC со старением. Чтобы пометить GSC геном lacZ, используется рекомбинация, опосредованная флип-рекомбиназой (Flp), для объединения повсеместно активного промотора тубулина , за которым следует сайт FRT (цель флип-рекомбиназы), с безпромоторной ORF lacZ ( открытая рамка считывания ), которой предшествует сайт FRT. Тепловой шок используется для индукции экспрессии маркерного гена рекомбиназы Flp, которая активируется в делящихся клетках из-за рекомбинации. Следовательно, все клоны клеток, полученные из GSC, отмечены функциональным геном lacZ. Отслеживая отмеченные клетки, они смогли показать, что GSC действительно стареют. [3]
Другое исследование на мышиной модели показывает, что стволовые клетки стареют, и их старение может привести к сердечной недостаточности. Результаты исследования показывают, что диабет приводит к преждевременному старению и смерти миоцитов , и вместе они приводят к развитию кардиомиопатии из-за снижения мышечной массы. [4]
Недавние исследования показали, что, хотя стволовые клетки тканей взрослых могут быть ключевым типом клеток в процессе старения, они могут вносить свой вклад посредством снижения скорости дифференциации, а не посредством истощения. Согласно этой модели, когда стволовые клетки делятся, но не дифференцируются, они производят избыток дочерних стволовых клеток. Этот фенотип будет выбран на клеточном уровне, если он вызван наследственными эпигенетическими изменениями или генетическими мутациями, и имеет потенциал подавлять гомеостатическую регуляцию числа клеток, когда целостность организма находится под сниженным отбором в более позднем возрасте. [5]
Беренс и др. [6] рассмотрели доказательства того, что возрастное накопление повреждений ДНК как в стволовых клетках, так и в клетках, составляющих микросреду стволовых клеток, ответственно, по крайней мере частично, за дисфункцию стволовых клеток при старении.
Старение гемопоэтических стволовых клеток
Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) регенерируют кровеносную систему на протяжении всей жизни и поддерживают гомеостаз. [7] Разрывы нитей ДНК накапливаются в долгосрочных ГСК во время старения. [8] [9] Это накопление связано с широким ослаблением путей восстановления и реагирования ДНК, которые зависят от покоя ГСК. [9] ДНК-лигаза 4 (Lig4) играет весьма специфическую роль в восстановлении двухцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов (NHEJ). Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю ГСК во время старения. [10] Эти результаты свидетельствуют о том, что NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность ГСК поддерживать себя с течением времени. [10]
Разнообразие гемопоэтических стволовых клеток старение
Исследование показало, что клональное разнообразие стволовых клеток , которые производят клетки крови, резко сокращается примерно к 70 годам , что подтверждает новую теорию старения , которая может обеспечить здоровое старение. [11] [12]
Гемопоэтическая мозаичная потеря хромосомы Y
Исследование 2022 года показало, что потеря Y-хромосомы в клетках крови в подгруппе клеток , называемая « мозаичной потерей хромосомы Y » (mLOY), которая, как сообщается, в той или иной степени затрагивает не менее 40% мужчин в возрасте 70 лет, способствует развитию фиброза , сердечных рисков и смертности причинно-следственным путем. [13] [14]
Старение стволовых клеток волосяного фолликула
Ключевым аспектом потери волос с возрастом является старение волосяного фолликула . [15] Обычно обновление волосяного фолликула поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, обусловлено устойчивым клеточным ответом на повреждение ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. [16] Эта реакция на повреждение включает протеолиз коллагена типа XVII нейтрофильной эластазой в ответ на повреждение ДНК в стволовых клетках волосяного фолликула. Протеолиз коллагена приводит к устранению поврежденных клеток, а затем к терминальной миниатюризации волосяного фолликула.
Доказательства против теории
Такие заболевания, как болезнь Альцгеймера , терминальная стадия почечной недостаточности и болезни сердца, вызываются различными механизмами, которые не связаны со стволовыми клетками. Кроме того, некоторые заболевания, связанные с кроветворной системой, такие как апластическая анемия и полная недостаточность костного мозга , не особенно зависят от возраста. Апластическая анемия часто является побочным эффектом определенных лекарств [17], но как таковая она не может рассматриваться как доказательство против теории старения стволовых клеток. Клеточность костного мозга уменьшается с возрастом и обычно может быть рассчитана по формуле 100-возраст, и это, по-видимому, согласуется с теорией старения стволовых клеток. [18] Исследование на собаках, опубликованное Zaucha JM, Yu C. и Mathioudakis G. и др., также демонстрирует доказательства против теории стволовых клеток. Экспериментальное сравнение свойств приживления молодого и старого костного мозга в модели млекопитающего, собаки, не показало никакого снижения функции стволовых клеток с возрастом. [19]
Другие теории старения
Процесс старения можно объяснить с помощью различных теорий. Это эволюционные теории , молекулярные теории , системные теории и клеточные теории . Эволюционная теория старения была впервые предложена в конце 1940-х годов и может быть кратко объяснена с помощью накопления мутаций ( эволюция старения ), одноразовой сомы и гипотезы антагонистической плейотропии . Молекулярные теории старения включают такие явления, как регуляция генов ( экспрессия генов ), ограничение кодонов , катастрофические ошибки , соматические мутации , накопление повреждений генетического материала (ДНК) ( теория старения с повреждением ДНК ) и дисдифференциация . Системные теории включают иммунологический подход к старению, скорость жизни и изменения в нейроэндокринных контрольных механизмах. ( См. гомеостаз ). Клеточная теория старения может быть разделена на теорию теломер , теорию свободных радикалов ( теория старения со свободными радикалами ) и апоптоз . Теория старения стволовых клеток также является подкатегорией клеточных теорий.
Сноски
- ^ Смит Дж., А., Дэниел Р. «Стволовые клетки и старение: вопрос курицы или яйца?». Старение и болезни . 2012 Июнь, Том 3, Номер 3; 260–268.
- ^ Мэйо Клин Proc. 2018 ноябрь;93(11):1684-1685
- ^ Wallenfang MR, Nayak R, DiNardo S (2006). «Динамика популяции стволовых клеток мужской зародышевой линии во время старения Drosophila melanogaster». Aging Cell . 5 (4): 297–304. doi : 10.1111/j.1474-9726.2006.00221.x . PMID 16800845. S2CID 23514768.
- ^ Rota M, LeCapitaine N, Hosoda T, Boni A, De Angelis A, Padin-Iruegas M, Esposito G, Vitale S, Urbanek K, Casarsa C, Giorgio M, Luscher T, Pelicci P, Anversa P, Leri A, Kajstura J (2006). «Диабет способствует старению стволовых клеток сердца и сердечной недостаточности, которые предотвращаются путем удаления гена p66shc». Circ. Res . 99 (1): 42–52. doi : 10.1161/01.RES.0000231289.63468.08 . PMID 16763167.
- ^ Бодмер Ф., Крауч ДЖ. (2020). «Соматический отбор плохо дифференцирующихся вариантных клонов стволовых клеток может быть ключом к старению человека». Журнал теоретической биологии . 489 : 110153. Bibcode : 2020JThBi.48910153B. doi : 10.1016/j.jtbi.2020.110153. PMID 31935413. S2CID 210814272.
- ^ Беренс А., ван Дёрсен Дж. М., Рудольф КЛ., Шумахер Б. (2014). «Влияние геномного повреждения и старения на функцию стволовых клеток». Nat. Cell Biol . 16 (3): 201–7. doi :10.1038/ncb2928. PMC 4214082. PMID 24576896 .
- ^ Mahla RS (2016). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и терапии заболеваний». International Journal of Cell Biology . 2016 (7): 19. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512. PMID 27516776.
- ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (2007). «Недостатки в восстановлении повреждений ДНК ограничивают функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Nature . 447 (7145): 725–9. Bibcode :2007Natur.447..725R. doi :10.1038/nature05862. PMID 17554309. S2CID 4416445.
- ^ ab Beerman I, Seita J, Inlay MA, Weissman IL, Rossi DJ (2014). «Покоящиеся гемопоэтические стволовые клетки накапливают повреждения ДНК во время старения, которые восстанавливаются при вступлении в клеточный цикл». Cell Stem Cell . 15 (1): 37–50. doi :10.1016/j.stem.2014.04.016. PMC 4082747 . PMID 24813857.
- ^ ab Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (2007). «Репарация ДНК ограничивает гемопоэтические стволовые клетки во время старения». Nature . 447 (7145): 686–90. Bibcode :2007Natur.447..686N. doi :10.1038/nature05875. PMID 17554302. S2CID 4332976.
- ^ «Исследования могут показать, почему люди могут внезапно стать слабыми в возрасте 70 лет». The Guardian . 1 июня 2022 г. Получено 18 июля 2022 г.
- ^ Митчелл, Эмили; Спенсер Чепмен, Майкл; Уильямс, Николас; Доусон, Кевин Дж.; Менде, Николь; Колдербэнк, Эмили Ф.; Юнг, Хёнчул; Митчелл, Томас; Куренс, Тим Х. Х.; Спенсер, Дэвид Х.; Мачадо, Хизер; Ли-Сикс, Генри; Дэвис, Меган; Хейлер, Дэниел; Фабр, Маргарет А.; Махбубани, Кришнаа; Абаскаль, Федерико; Каган, Алекс; Василиу, Джордж С.; Бакстер, Джоанна; Мартинкорена, Иниго; Страттон, Майкл Р.; Кент, Дэвид Г.; Чаттерджи, Кришна; Парси, Курош Саеб; Грин, Энтони Р.; Нангалия, Джоти; Лауренти, Элиза; Кэмпбелл, Питер Дж. (июнь 2022 г.). «Клональная динамика гемопоэза на протяжении всей жизни человека». Nature . 606 (7913): 343–350. Bibcode :2022Natur.606..343M. doi :10.1038/s41586-022-04786-y. ISSN 1476-4687. PMC 9177428 . PMID 35650442.
- ^ Колата, Джина (14 июля 2022 г.). «Поскольку Y-хромосомы исчезают с возрастом, риски сердечных заболеваний могут возрасти». The New York Times . Получено 21 августа 2022 г. .
- ^ Сано, Соичи; Хоритани, Кейта; Огава, Хаято; Халвардсон, Джонатан; Чавкин, Николас В.; Ван, Ин; Сано, Михо; Мэттиссон, Йонас; Хата, Ацуши; Даниэльссон, Маркус; Миура-Юра, Эмири; Заглул, Аммар; Эванс, Меган А.; Фолл, Туве; Де Хойос, Генри Н.; Сундстрём, Йохан; Юра, Ёсимицу; Кур, Ануприт; Араи, Ёхей; Тель, Марк К.; Араи, Юка; Михалецки, Йосиф К.; Хирши, Карен К.; Форсберг, Ларс А.; Уолш, Кеннет (15 июля 2022 г.). «Гематопоэтическая потеря Y-хромосомы приводит к сердечному фиброзу и смертности от сердечной недостаточности». Наука . 377 (6603): 292–297. Bibcode :2022Sci...377..292S. doi :10.1126/science.abn3100. ISSN 0036-8075. PMC 9437978. PMID 35857592 .
- ^ Lei M, Chuong CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки». Science . 351 (6273): 559–60. Bibcode :2016Sci...351..559L. doi : 10.1126/science.aaf1635 . PMID 26912687.
- ^ Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata S, Hoeijmakers J, Nishimura EK (2016). «Старение волосяного фолликула обусловлено трансэпидермальной элиминацией стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Science . 351 (6273): aad4395. doi :10.1126/science.aad4395. PMID 26912707. S2CID 5078019.
- ^ "Апластическая анемия | NHLBI, NIH". Nhlbi.nih.gov. 18 января 2019 г. Получено 19 февраля 2022 г.
- ^ "Костный мозг при старении: изменения? Да; клиническая дисфункция? Не так ясна". Архивировано из оригинала 9 декабря 2018 г.
- ^ Liang Y, Zant G (2008). «Стареющие стволовые клетки, латексин и долголетие». Experimental Cell Research . 314 (9): 1962–1972. doi :10.1016/j.yexcr.2008.01.032. PMC 2471873. PMID 18374916 .
Ссылки
- Sharpless NE, DePinho RA (2004). «Теломеры, стволовые клетки, старение и рак». J. Clin. Invest . 113 (2): 160–168. doi :10.1172/JCI200420761. PMC 311439. PMID 14722605 .
- Chang S, Khoo CM, Naylor ML, Maser RS, DePinho RA (2003). «Кризис, основанный на теломерах: функциональные различия между активацией теломеразы и ALT при прогрессировании опухоли». Genes Dev . 17 (1): 88–100. doi :10.1101/gad.1029903. PMC 195968. PMID 12514102 .
- Metcalfe JA, et al. (1996). «Ускоренное укорочение теломер при атаксии-телеангиэктазии». Nat. Genet . 13 (3): 350–353. doi :10.1038/ng0796-350. PMID 8673136. S2CID 22667293.
- Hastie ND, et al. (1990). «Сокращение теломер при колоректальной карциноме человека и при старении». Nature . 346 (6287): 866–868. Bibcode :1990Natur.346..866H. doi :10.1038/346866a0. PMID 2392154. S2CID 4258451.
- Allsopp RC и др. (1992). «Длина теломер предсказывает репликативную способность фибробластов человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (21): 10114–10118. Bibcode :1992PNAS...8910114A. doi : 10.1073/pnas.89.21.10114 . PMC 50288 . PMID 1438199.
- Frenck RW Jr, Blackburn EH, Shannon KM (1998). «Скорость потери последовательности теломер в лейкоцитах человека меняется с возрастом». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (10): 5607–5610. Bibcode :1998PNAS...95.5607F. doi : 10.1073/pnas.95.10.5607 . PMC 20425 . PMID 9576930.
- Liu Y, Sanoff H, Cho H, Burd C, Torrice C, Ibrahim J, Thomas N, Sharpless N (2009). «Экспрессия p16INK4a в Т-клетках периферической крови является биомаркером старения человека». Aging Cell . 8 (4): 439–448. doi :10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x. PMC 2752333 . PMID 19485966.
- Warner HR (ноябрь 2007 г.). «Лекция по награде Кента: является ли гибель и замена клеток фактором старения?». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 62 (11): 1228–32. doi : 10.1093/gerona/62.11.1228 . PMID 18000142.
- Белл DR, Ван Зант G (2004). «Стволовые клетки, старение и рак: неизбежности и результаты». Онкоген . 23 (43): 7290–7296. doi : 10.1038/sj.onc.1207949 . PMID 15378089.
- Weinert BT, Timiras PS (2003). «Приглашенный обзор: теории старения». J Appl Physiol . 95 (4): 1706–1716. doi :10.1152/japplphysiol.00288.2003. PMID 12970376.
- Kirkwood TB (февраль 2005 г.). «Понимание странной науки старения». Cell . 120 (4): 437–447. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.027 . PMID 15734677. S2CID 7514614.
- Джонс ДЛ и др. (Май 2011 г.). «Новые модели и парадигмы старения стволовых клеток». Nat Cell Biol . 13 (5): 506–512. doi :10.1038/ncb0511-506. PMC 3257978. PMID 21540846 .
- Смит JA, Дэниел Р. (июнь 2012 г.). «Стволовые клетки и старение: вопрос курицы или яйца?». Старение и болезни . 3 (3): 260–268. PMC 3375082. PMID 22724084 .
- Liang Y, Zant GV (2008). «Стареющие стволовые клетки, латексин и долголетие». Experimental Cell Research . 314 (9): 1962–1972. doi :10.1016/j.yexcr.2008.01.032. PMC 2471873. PMID 18374916 .
- Zant GV, Liang Y (2003). «Роль стволовых клеток в старении». Experimental Hematology . 31 (8): 659–672. doi : 10.1016/S0301-472X(03)00088-2 . PMID 12901970.
- Рао М.С., Мэттсон М.П. (2001). «Стволовые клетки и старение: расширение возможностей». Механизмы старения и развития . 122 (7): 713–734. doi :10.1016/s0047-6374(01)00224-x. PMID 11322994. S2CID 32096146.
- Marley SB, Lewis JL, Davidson RJ и др. (1999). «Доказательства непрерывного снижения функции гемопоэтических клеток с рождения: применение для оценки недостаточности костного мозга у детей». Br J Haematol . 106 (1): 162–166. doi : 10.1046/j.1365-2141.1999.01477.x . PMID 10444180.