stringtranslate.com

Нозигептид

Нозигептид — тиопептидный антибиотик, вырабатываемый бактерией Streptomyces actuosus . [1] [2] [3]

Химическая классификация

Нозигептид классифицируется, наряду с несколькими другими, как тиопептид серии e, характеризующийся азотсодержащим, 6-членным гетероциклом в 2,3,5,6-замещенной форме, центральной для множественных азолов (или азолинов) и дегидроаминокислот вместе с макроциклическим ядром. Нозигептид построен исключительно из протеиногенных аминокислот и имеет рибосомное происхождение, что делает его членом рибосомально синтезированного и посттрансляционно модифицированного семейства пептидов природных продуктов. [1] [2] [4] [5] Тиопептиды, такие как нозигептид, обладают мощной активностью против различных бактериальных патогенов , в первую очередь грамположительных , включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus , пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae и ванкомицин-резистентные энтерококки . [2] [6]

Состав

Нозигептид состоит из 5 тиазольных колец, центрального тетразамещенного пиридинового фрагмента и бициклического макроцикла , который включает модифицированную аминокислоту (из триптофана ), внешнюю по отношению к исходному пептиду, транслируемому из гена, кодирующего его. [1] [2] [3] [4] [5] [7] Он используется в качестве кормовой добавки при росте домашней птицы и свиней для стимуляции роста и общего здоровья, хотя он не применялся в лекарственных средствах для людей из-за низкой растворимости в воде и плохой резорбции из желудочно-кишечного тракта . [3] [5] Механизм действия нозигептида и других тиопептидов обусловлен прочным связыванием с рибосомальной субъединицей 50S и ингибированием активности факторов удлинения, предотвращая синтез белка . [3] [8]

Биосинтез

Пептид-предшественник нозигептида, включающий лидерный пептид из 37 аминокислот и структурный пептид из 13 аминокислот (показано).

Было показано, что все фрагменты пептидильного остова нозигептида происходят исключительно из протеиногенных аминокислот. Структурные мотивы включают дегидроаминокислоты из остатков серина или треонина, подвергающихся анти- элиминированию воды, тиазолы из остатков цистеина с циклодегидратацией, за которой следует дезоксигенация, и центральный гидроксипиридин, полученный путем циклизации между двумя дегидроаланиновыми кислотами с включением соседней карбонильной группы. [2]

Образование тиазола.

Биосинтез нозигептида начинается с трансляции 50-аминокислотного предшественника пептида, состоящего из 37-аминокислотного лидерного пептида, слитого с 13-аминокислотным структурным пептидом (SCTTCECCCSCSS), совпадающего с остовом нозигептида, за исключением C-концевого остатка серина, который частично расщепляется при созревании конечного продукта. [2] [4] [7] Затем циклизации происходят между 5 остатками цистеина в структурной последовательности и предыдущим карбонилом на соседней аминокислоте с образованием тиазольных колец после окисления. [4] [6] Затем несколько аминокислотных остатков подвергаются элиминированию воды с образованием дегидроаминокислот, и первый макроцикл строится путем циклизации двух из этих дегидроаминокислотных остатков. Эта циклизация включает реакцию типа Дильса-Альдера , дегидратацию и элиминирование лидерного пептида. [1] [4] Затем модифицированный из L-триптофана фрагмент индольной кислоты лигируется к немодифицированному остатку цистеина через тиоэфирную связь. После метилирования и окисления индола образуется второй макроцикл в результате реакции гидроксильной группы индола со свободной карбоксильной группой близлежащего остатка глутамата . Теперь слитый бициклический пептид подвергается нескольким окислениям и частичному расщеплению остатка дегидроаланина на С-конце, давая зрелый нозигептид. [2] [9]

Дегидратация аминокислотных остатков в нозигептиде
Нозигептид промежуточный циклизация и ароматизация типа Дильса-Альдера

Трансляция и модификация пептида-предшественника осуществляется несколькими ферментами, закодированными в локализованном кластере генов, содержащем 14 структурных генов и 1 регуляторный ген. [2] Один из этих генов кодирует пептид, а другие отвечают за посттрансляционные модификации. [ необходима цитата ]

Полный синтез

Первый полный синтез был опубликован Войтасом и др. в 2016 году. [10] Он был достигнут путем сборки полностью функционализированного линейного предшественника с последующими макроциклизациями. Ключевыми особенностями являются критическая макротиолактонизация и мягкая стратегия снятия защиты для 3-гидроксипиридинового ядра. Натуральный продукт был идентичен изолированному аутентичному материалу с точки зрения спектральных данных и антибиотической активности. [10]

Ссылки

  1. ^ abcd Bagley; et al. (2005). «Тиопептидные антибиотики». Chem. Rev. 105 ( 2): 685–714. doi :10.1021/cr0300441. PMID  15700961.
  2. ^ abcdefgh Yu; et al. (2009). «Биосинтез нозигептида с уникальным образованием индольного бокового кольца на характерном тиопептидном каркасе». ACS Chemical Biology . 4 (10): 855–864. doi :10.1021/cb900133x. PMC 2763056. PMID 19678698  . 
  3. ^ abcd Mocek; et al. (1993). «Биосинтез модифицированного пептидного антибиотика нозигептида в Streptomyces actuosus». Журнал Американского химического общества . 115 (17): 7558–7568. doi :10.1021/ja00070a001.
  4. ^ abcde Ван, С.; Чжоу, С.; Лю, В. (2013). «Возможности и проблемы текущих исследований биосинтетической логики тиопептидных антибиотиков, представленных нозигептидами». Current Opinion in Chemical Biology . 17 (4): 626–634. doi :10.1016/j.cbpa.2013.06.021. PMID  23838388.
  5. ^ abc Benazet, F.; et al. (1980). «Нозигептид, серосодержащий пептидный антибиотик, выделенный из Streptomyces actuosus 40037». Experientia . 36 (4): 414–416. doi :10.1007/bf01975121. PMID  7379912. S2CID  19252290.
  6. ^ ab Пол М. Дьюик, Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход, 3-е изд ., 2009 , John Wiley & Sons, стр. 86 и 443
  7. ^ ab Guo; et al. (2014). «Понимание биосинтеза бициклических тиопептидов выиграло от разработки единого подхода к молекулярной инженерии и улучшению производства». Chemical Science . 5 : 240–246. doi :10.1039/c3sc52015c.
  8. ^ Кандлифф, Э.; Томпсон, Дж. (1981). «Способ действия нозигептида (мультиомицина) и механизм резистентности в продуцирующем организме». J. Gen. Microbiol . 126 (1): 185–192. doi : 10.1099/00221287-126-1-185 . PMID  7038038.
  9. ^ Ю; и др. (2010). «NosA, катализирующий образование амида с карбоксильным концом при созревании нозигептида посредством деалкилирования енамина на пептиде-предшественнике с удлиненным серином». Журнал Американского химического общества . 132 (46): 16324–16326. doi : 10.1021/ja106571g. PMC 2990472. PMID  21047073. 
  10. ^ аб Войтас, К. Филип; Ридрих, Матиас; Лу, Джин-Ён; Зима, Филипп; Винклер, Томас; Уолтер, София; Арндт, Ханс-Дитер (01 июня 2016 г.). «Тотальный синтез нозигептида». Angewandte Chemie, международное издание . 55 (33): 9772–9776. дои : 10.1002/anie.201603140. ISSN  1521-3773. ПМИД  27345011.