Области, определяющие комплементарность ( CDR ), представляют собой полипептидные сегменты вариабельных цепей иммуноглобулинов (антител) и рецепторов Т-клеток , генерируемые В-клетками и Т-клетками соответственно. CDR находятся там, где эти молекулы связываются со своим специфическим антигеном, а их структура/последовательность определяет связывающую активность соответствующего антитела. Набор CDR составляет паратоп , или антигенсвязывающий сайт. Как наиболее вариабельные части молекул, CDR имеют решающее значение для разнообразия антигенных специфичностей, генерируемых лимфоцитами .
Взаимодействия антитело-антиген высокоспецифичны, и те, которые имеют высокую аффинность, будут взаимодействовать с повышенной прочностью связи и вызывать последующие иммунные реакции. Прочность связи между эпитопом антигена и паратопом антитела будет определять аффинность взаимодействия. [1]
Существует три CDR (CDR1, CDR2 и CDR3), расположенных непоследовательно в аминокислотной последовательности вариабельного домена рецептора антигена. Три можно найти в легкой цепи, называемой L1 по L3, и три в тяжелой цепи, называемой H1 по H3. [2] Поскольку рецепторы антигена обычно состоят из двух вариабельных доменов (на двух разных полипептидных цепях, тяжелой и легкой цепи ), существует шесть CDR для каждого рецептора антигена, которые могут коллективно вступать в контакт с антигеном. Одна молекула антитела имеет два рецептора антигена и, следовательно, содержит всего двенадцать CDR. В антителах имеется три петли CDR на вариабельный домен. Шестьдесят CDR можно найти в пентамерной молекуле IgM , которая состоит из пяти антител и имеет повышенную авидность в результате коллективного сродства всех объединенных антигенсвязывающих участков.
Поскольку большинство вариаций последовательностей, связанных с иммуноглобулинами и рецепторами Т-клеток, находятся в CDR, эти регионы иногда называют гипервариабельными регионами . [3] Внутри вариабельного домена CDR1 и CDR2 находятся в вариабельной (V) области полипептидной цепи, а CDR3 включает некоторые из V, все разнообразие (D, только тяжелые цепи) и соединительные (J) регионы. [4] CDR3 является наиболее вариабельным. Последовательность V-региона подвергается перестройке во время развития B-клеток, называемой соматической рекомбинацией . Эта перестройка V-региона происходит там, где кодируются и диверсифицируются CDR-L3 и CDR-H3, тогда как остальные четыре CDR генерируются в зародышевой линии. Диверсификация CDR-H3 в конечном итоге даст антителам их специфичность и способность распознавать антигены [5]
Другие факторы способствуют взаимодействию антитела с антигеном, включая аминокислотные остатки. Остатки, расположенные в определенных положениях петли CDR, используются для классификации канонических структур. [5] Незаряженные полярные остатки, особенно серин и тирозин, находятся в CDR в высоком соотношении концентраций. Эти остатки вносят значительный вклад в прямые водородные связи между антигеном и антителом. Взаимодействия водородных связей будут индуцировать ферментативную активность фермента; поэтому, чем больше водородных связей присутствует в месте связывания антитела с антигеном, тем сильнее и стабильнее будет структура связывания. [1]
Третичная структура антитела важна для анализа и разработки новых антител. Структура и последовательность всех шести CDR в совокупности будут определять связывающую активность рецептора антигена на антителе или рецепторе Т-клеток. CDR были разделены на канонические классы на основе их различной длины петель, которые обычно используются для дифференциации CDR друг от друга. Структурная связь между CDRS разной длины основана на независимых от длины компонентах, таких как их последовательность, и может дополнительно характеризовать CDR. [5] Петли или трехмерные структуры не-H3 CDR (все CDR, кроме H3) антител были сгруппированы и классифицированы Chothia et al. [6] и совсем недавно North et al. [7] Моделирование гомологии является вычислительным методом для построения третичных структур из аминокислотных последовательностей. Так называемые H3-правила являются эмпирическими правилами для построения моделей CDR3. [8]