Обратный цикл Кребса (также известный как обратный цикл трикарбоновых кислот , обратный цикл ТКК или обратный цикл лимонной кислоты , или восстановительный цикл трикарбоновых кислот , или восстановительный цикл ТКК ) представляет собой последовательность химических реакций , которые используются некоторыми бактерии для производства соединений углерода из углекислого газа и воды путем использования богатых энергией восстановителей в качестве доноров электронов.
Реакция представляет собой обратный цикл лимонной кислоты . Если в цикле Кребса углеводы окисляются до CO 2 и воды, то в обратном цикле CO 2 и H 2 O используются для образования углеродных соединений. Этот процесс используется некоторыми бактериями (например, Aquificota ) для синтеза углеродных соединений, иногда используя водород , сульфид или тиосульфат в качестве доноров электронов . [1] [2] Этот процесс можно рассматривать как альтернативу фиксации неорганического углерода в восстановительном пентозофосфатном цикле , который происходит у самых разных микробов и высших организмов.
В отличие от окислительного цикла лимонной кислоты, обратный или восстановительный цикл имеет несколько ключевых отличий. Существует три фермента, специфичных для восстановительного цикла лимонной кислоты: цитратлиаза , фумаратредуктаза и α-кетоглутаратсинтаза. [ нужна цитата ]
Расщепление лимонной кислоты на оксалоацетат и ацетат катализируется цитратлиазой , а не обратной реакцией цитратсинтазы . [3] Сукцинатдегидрогеназа заменяется фумаратредуктазой , а α-кетоглутаратсинтаза заменяет α-кетоглутаратдегидрогеназу . [ нужна цитата ]
Превращение сукцината в 2-оксоглутарат также происходит по-другому. В окислительной реакции этот этап сопровождается восстановлением НАДН . Однако окисление 2-оксоглутарата до сукцината настолько энергетически выгодно, что НАДН не обладает восстановительной способностью, чтобы вызвать обратную реакцию. В цикле rTCA в этой реакции должен использоваться восстановленный низкопотенциальный ферредоксин . [4]
Реакция является возможным кандидатом на пребиотические раннеземные состояния и поэтому представляет интерес для исследования происхождения жизни . Было обнаружено, что некоторые непоследовательные стадии цикла могут катализироваться минералами посредством фотохимии [5] , в то время как целые двух- и трехступенчатые последовательности могут стимулироваться ионами металлов , таких как железо (в качестве восстановителей ) в кислых условиях. Кроме того, эти организмы, подвергающиеся фотохимии, могут использовать и используют цикл лимонной кислоты. [1] Однако условия чрезвычайно суровы и требуют 1 М соляной или 1 М серной кислоты и сильного нагрева до 80–140 °C. [6]
Наряду с этими возможностями цикла rTCA, вносящими вклад в раннюю жизнь и биомолекулы , считается, что цикл rTCA не мог бы быть завершен без использования ферментов. Кинетические и термодинамические параметры восстановления высокоокисленных частиц, ускоряющие цикл rTCA, по-видимому, маловероятны без необходимого действия биологических катализаторов, известных как ферменты . Скорость некоторых реакций цикла rTCA, вероятно, была бы слишком низкой, чтобы внести существенный вклад в формирование жизни на Земле без ферментов. Учитывая термодинамику цикла rTCA, увеличение свободной энергии Гиббса, передаваемой от продукта к реагенту, сделало бы пирофосфат маловероятным источником энергии для превращения пирувата в оксалоацетат, поскольку реакция слишком эндоэргична . [7] Однако предполагается, что неферментативный предшественник цикла Кребса, глиоксилатного цикла и обратного цикла Кребса мог возникнуть, когда реакции окисления и восстановления сотрудничали. Более позднее использование карбоксилирования с использованием АТФ могло привести к возникновению частей обратного цикла Кребса. [8]
Предполагается, что обратный цикл Кребса был неполным даже у последнего универсального общего предка . [9] [10] Многие реакции обратного цикла Кребса, включая тиоэтерификацию и гидролиз, могли катализироваться сульфидными железосодержащими минералами в глубоководных щелочных гидротермальных полостях. [11] Совсем недавно было показано, что водные микрокапли способствуют реакциям восстановительного карбоксилирования в обратном цикле Кребса. [12]
Предполагается, что обратный цикл Кребса играет важную роль в патофизиологии меланомы . Известно, что опухоли меланомы изменяют нормальные метаболические пути, чтобы утилизировать отходы. Эти метаболические адаптации помогают опухоли адаптироваться к своим метаболическим потребностям. Наиболее известной адаптацией является эффект Варбурга , при котором опухоли увеличивают поглощение и использование глюкозы . Глютамин является одним из известных веществ, которые используются в обратном цикле Кребса для производства ацетил-КоА. [13] Этот тип митохондриальной активности может обеспечить новый способ выявления и воздействия на клетки, вызывающие рак. [14]
Было показано , что Thiomicrospira denitrificans, Candidatus Arcobacter и Chlorobaculum tepidum используют цикл rTCA для превращения CO 2 в соединения углерода. Способность этих бактерий, среди прочих, использовать цикл rTCA, подтверждает идею о том, что они произошли от предковой протеобактерии и что другие организмы, использующие этот цикл, гораздо более многочисленны, чем считалось ранее. [15]