Суммирование , которое включает как пространственное суммирование , так и временное суммирование , является процессом, который определяет, будет ли потенциал действия генерироваться комбинированным эффектом возбуждающих и тормозных сигналов, как от множественных одновременных входов (пространственное суммирование), так и от повторных входов (временное суммирование). В зависимости от суммы многих отдельных входов суммирование может или не может достичь порогового напряжения, чтобы вызвать потенциал действия. [1]
Нейротрансмиттеры, высвобождаемые из окончаний пресинаптического нейрона, попадают в одну из двух категорий , в зависимости от ионных каналов, управляемых или модулируемых рецептором нейротрансмиттера . Возбуждающие нейротрансмиттеры вызывают деполяризацию постсинаптической клетки, тогда как гиперполяризация, производимая тормозным нейротрансмиттером, смягчает эффекты возбуждающего нейротрансмиттера. [2] Эта деполяризация называется EPSP, или возбуждающим постсинаптическим потенциалом , а гиперполяризация называется IPSP, или тормозным постсинаптическим потенциалом .
Единственные влияния, которые нейроны могут оказывать друг на друга, — это возбуждение, торможение и — через модуляторные передатчики — смещение возбудимости друг друга. Из такого небольшого набора базовых взаимодействий цепочка нейронов может производить только ограниченный ответ. Путь может быть облегчен возбуждающим входом; удаление такого входа составляет дезацилляцию . Путь также может быть ингибирован; удаление ингибирующего входа составляет растормаживание , которое, если в ингибирующем входе присутствуют другие источники возбуждения, может усилить возбуждение.
Когда заданный целевой нейрон получает входные данные из нескольких источников, эти входные данные могут быть пространственно суммированы, если входные данные поступают достаточно близко по времени, так что влияние самых ранних входных данных еще не ослабло. Если целевой нейрон получает входные данные из одного аксонного терминала и эти входные данные повторяются с короткими интервалами, входные данные могут суммироваться во времени.
Нервная система впервые начала охватываться сферой общих физиологических исследований в конце 1800-х годов, когда Чарльз Шеррингтон начал проверять электрические свойства нейронов. Его основной вклад в нейрофизиологию включал изучение коленного рефлекса и выводы, которые он сделал между двумя взаимными силами возбуждения и торможения. Он постулировал, что местом, где происходит этот модуляторный ответ, является межклеточное пространство однонаправленного пути нейронных цепей. Он впервые представил возможную роль эволюции и нейронного торможения, предположив, что «высшие центры мозга подавляют возбуждающие функции низших центров». [1]
Большая часть сегодняшних знаний о химической синаптической передаче была почерпнута из экспериментов, анализирующих эффекты высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях , также называемых концевыми пластинками . Пионерами в этой области были Бернард Кац и Алан Ходжкин, которые использовали гигантский аксон кальмара в качестве экспериментальной модели для изучения нервной системы. Относительно большой размер нейронов позволил использовать тонкоконечные электроды для мониторинга электрофизиологических изменений, которые колеблются через мембрану. В 1941 году внедрение Кацем микроэлектродов в икроножный седалищный нерв лапок лягушек осветило эту область. Вскоре стало общепризнанным, что потенциал концевой пластинки (EPP) сам по себе является тем, что запускает потенциал действия мышцы, который проявляется через сокращения лапок лягушек. [3]
Одним из основополагающих открытий Каца в исследованиях, проведенных совместно с Полом Фаттом в 1951 году, было то, что спонтанные изменения потенциала мембраны мышечной клетки происходят даже без стимуляции пресинаптического двигательного нейрона. Эти пики потенциала похожи на потенциалы действия, за исключением того, что они намного меньше, обычно менее 1 мВ; поэтому их назвали миниатюрными потенциалами концевой пластинки (МПКП). В 1954 году введение первых электронно-микроскопических изображений постсинаптических окончаний показало, что эти МПКП были созданы синаптическими пузырьками, переносящими нейротрансмиттеры. Спорадический характер высвобождения квантовых количеств нейротрансмиттера привел к «гипотезе пузырьков» Каца и дель Кастильо, которая приписывает квантование высвобождения трансмиттера его связи с синаптическими пузырьками. [3] Это также указало Кацу, что генерация потенциала действия может быть вызвана суммированием этих отдельных единиц, каждая из которых эквивалентна МПКП. [4]
В любой момент времени нейрон может получать постсинаптические потенциалы от тысяч других нейронов. Достигнут ли порог и сгенерирован ли потенциал действия, зависит от пространственной (т. е. от нескольких нейронов) и временной (от одного нейрона) суммации всех входов в этот момент. Традиционно считается, что чем ближе синапс к телу нейрона, тем больше его влияние на окончательную суммацию. Это происходит потому, что постсинаптические потенциалы проходят через дендриты , которые содержат низкую концентрацию потенциалзависимых ионных каналов . [5] Поэтому постсинаптический потенциал ослабевает к тому времени, когда он достигает тела нейрона. Тело нейрона действует как компьютер, интегрируя (добавляя или суммируя) входящие потенциалы. Затем чистый потенциал передается на аксонный холмик , где инициируется потенциал действия. Другим фактором, который следует учитывать, является суммирование возбуждающих и тормозных синаптических входов. Пространственное суммирование тормозного входа аннулирует возбуждающий вход. Этот широко наблюдаемый эффект называется тормозным «шунтированием» ВПСП. [5]
Пространственная суммация — это механизм возникновения потенциала действия в нейроне с входом от нескольких пресинаптических клеток. Это алгебраическое суммирование потенциалов из разных областей входа, обычно на дендритах . Суммирование возбуждающих постсинаптических потенциалов увеличивает вероятность того, что потенциал достигнет порогового потенциала и сгенерирует потенциал действия, тогда как суммирование ингибирующих постсинаптических потенциалов может помешать клетке достичь потенциала действия. Чем ближе дендритный вход к аксонному холмику, тем больше потенциал будет влиять на вероятность срабатывания потенциала действия в постсинаптической клетке. [6]
Временная суммация происходит, когда высокая частота потенциалов действия в пресинаптическом нейроне вызывает постсинаптические потенциалы, которые суммируются друг с другом. [7] Длительность постсинаптического потенциала больше, чем интервал между входящими потенциалами действия. Если постоянная времени клеточной мембраны достаточно велика, как в случае с телом клетки, то величина суммации увеличивается. [6] Амплитуда одного постсинаптического потенциала в момент времени, когда начинается следующий, будет алгебраически суммироваться с ним, генерируя больший потенциал, чем отдельные потенциалы. Это позволяет мембранному потенциалу достичь порога для генерации потенциала действия. [8]
Нейротрансмиттеры связываются с рецепторами, которые открывают или закрывают ионные каналы в постсинаптической клетке, создавая постсинаптические потенциалы (ПСП). Эти потенциалы изменяют вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптическом нейроне. ПСП считаются возбуждающими, если они увеличивают вероятность возникновения потенциала действия, и тормозящими, если они уменьшают эту вероятность. [4]
Например, нейротрансмиттер глутамат , как известно, преимущественно запускает возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) у позвоночных. Экспериментальные манипуляции могут вызвать высвобождение глутамата посредством нететанической стимуляции пресинаптического нейрона. Затем глутамат связывается с рецепторами AMPA, содержащимися в постсинаптической мембране, вызывая приток положительно заряженных атомов натрия. [3] Этот внутренний поток натрия приводит к кратковременной деполяризации постсинаптического нейрона и ВПСП. Хотя единичная деполяризация такого рода может не оказать большого влияния на постсинаптический нейрон, повторные деполяризации, вызванные высокочастотной стимуляцией, могут привести к суммированию ВПСП и превышению порогового потенциала. [9]
В отличие от глутамата, нейротрансмиттер ГАМК в основном выполняет функцию запуска тормозных постсинаптических потенциалов (IPSP) у позвоночных. Связывание ГАМК с постсинаптическим рецептором вызывает открытие ионных каналов, которые либо вызывают приток отрицательно заряженных ионов хлора в клетку, либо отток положительно заряженных ионов калия из клетки. [3] Эффект этих двух вариантов — гиперполяризация постсинаптической клетки, или IPSP. Суммирование с другими IPSP и контрастными EPSP определяет, достигнет ли постсинаптический потенциал порога и вызовет ли потенциал действия в постсинаптическом нейроне.
Пока мембранный потенциал ниже порога для запуска импульсов, мембранный потенциал может суммировать входы. То есть, если нейротрансмиттер в одном синапсе вызывает небольшую деполяризацию, одновременное высвобождение трансмиттера в другом синапсе, расположенном в другом месте на том же теле клетки, суммируется, вызывая большую деполяризацию. Это называется пространственной суммацией и дополняется временной суммацией, при которой последовательные высвобождения трансмиттера из одного синапса вызывают прогрессивное изменение поляризации, пока пресинаптические изменения происходят быстрее, чем скорость затухания изменений мембранного потенциала в постсинаптическом нейроне. [4] Эффекты нейротрансмиттера длятся в несколько раз дольше, чем пресинаптические импульсы, и тем самым позволяют суммировать эффект. Таким образом, ВПСП отличается от потенциалов действия фундаментальным образом: он суммирует входы и выражает градуированную реакцию, в отличие от реакции «все или ничего» импульсного разряда. [10]
В то же время, когда данный постсинаптический нейрон получает и суммирует возбуждающий нейротрансмиттер, он также может получать противоречивые сообщения, которые говорят ему прекратить срабатывание. Эти ингибирующие влияния (IPSP) опосредуются ингибирующими нейротрансмиттерными системами, которые вызывают гиперполяризацию постсинаптических мембран. [11] Такие эффекты обычно приписываются открытию селективных ионных каналов, которые позволяют либо внутриклеточному калию покидать постсинаптическую клетку, либо позволяют внеклеточному хлориду проникать внутрь. В любом случае, чистый эффект заключается в добавлении внутриклеточной отрицательности и перемещении мембранного потенциала дальше от порога генерации импульсов. [8] [10]
Когда EPSP и IPSP генерируются одновременно в одной и той же клетке, выходной ответ будет определяться относительной силой возбуждающих и тормозных входов. Таким образом, выходные инструкции определяются этой алгебраической обработкой информации. Поскольку порог разряда через синапс является функцией пресинаптических залпов, которые на него действуют, и поскольку данный нейрон может получать ответвления от многих аксонов, прохождение импульсов в сети таких синапсов может сильно варьироваться. [12] Универсальность синапса возникает из его способности изменять информацию путем алгебраического суммирования входных сигналов. Последующее изменение порога стимуляции постсинаптической мембраны может быть усилено или подавлено в зависимости от вовлеченного химического вещества-передатчика и ионной проницаемости. Таким образом, синапс действует как точка принятия решения, в которой информация сходится, и она изменяется посредством алгебраической обработки EPSP и IPSP. В дополнение к механизму торможения IPSP существует пресинаптический тип торможения, который включает либо гиперполяризацию на ингибированном аксоне, либо постоянную деполяризацию; первое или второе зависит от конкретных вовлеченных нейронов. [6]
Микроэлектроды, используемые Кацем и его современниками, меркнут по сравнению с технологически продвинутыми методами записи, доступными сегодня. Пространственная суммация начала привлекать большое внимание исследователей, когда были разработаны методы, которые позволили одновременно регистрировать несколько локусов на дендритном дереве. Во многих экспериментах используются сенсорные нейроны, особенно оптические нейроны, поскольку они постоянно включают в себя диапазон частот как тормозных, так и возбуждающих входов. Современные исследования нейронной суммации сосредоточены на ослаблении постсинаптических потенциалов на дендритах и теле клетки нейрона. [1] Эти взаимодействия называются нелинейными, поскольку ответ меньше суммы индивидуальных ответов. Иногда это может быть связано с явлением, вызванным торможением, называемым шунтированием , которое представляет собой сниженную проводимость возбуждающих постсинаптических потенциалов. [8]
Шунтирующее торможение показано в работе Майкла Ариэля и Наоки Кого, которые экспериментировали с записью всей клетки на базальном оптическом ядре черепахи. Их работа показала, что пространственная суммация возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов вызывала ослабление возбуждающего ответа во время тормозного ответа большую часть времени. Они также отметили временное усиление возбуждающего ответа, происходящее после ослабления. В качестве контроля они проверили ослабление, когда чувствительные к напряжению каналы активировались током гиперполяризации. Они пришли к выводу, что ослабление вызвано не гиперполяризацией, а открытием синаптических рецепторных каналов, вызывающим изменения проводимости. [13]
Что касается ноцицептивной стимуляции , пространственная суммация — это способность интегрировать болевые сигналы с больших областей, тогда как временная суммация относится к способности интегрировать повторяющиеся ноцицептивные стимулы. Широко распространенная и длительная боль является характеристикой многих хронических болевых синдромов. Это говорит о том, что как пространственная, так и временная суммация важны при хронических болевых состояниях. Действительно, с помощью экспериментов по стимуляции давлением было показано, что пространственная суммация облегчает временную суммацию ноцицептивных сигналов, в частности, боли под давлением. [14] Таким образом, одновременное воздействие на пространственные и временные механизмы суммации может принести пользу при лечении хронических болевых состояний.