stringtranslate.com

Окклюдин

Схема плотного соединения.

Окклюдин — трансмембранный белок, регулирующий проницаемость эпителиального и эндотелиального барьеров. Впервые он был идентифицирован в эпителиальных клетках как интегральный белок плазматической мембраны массой 65 кДа, локализованный в плотных соединениях . [5] Вместе с клаудином и zonula occludens-1 (ZO-1) окклюдин считается основным продуктом плотных соединений , и хотя было показано, что он регулирует образование, поддержание и функцию плотных соединений, его точный механизм действие оставалось неуловимым, и большинство его действий первоначально приписывалось конформационным изменениям после селективного фосфорилирования [6] и его окислительно-восстановительной димеризации. [7] [8] Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что окклюдин не только присутствует в эпителиальных/эндотелиальных клетках, но также экспрессируется в больших количествах в клетках, которые не имеют плотных соединений, но имеют очень активный метаболизм: перициты, [9] нейроны. и астроциты, [10] олигодендроциты, [11] дендритные клетки, [12] моноциты/макрофаги, [13] лимфоциты, [14] и миокард. [15] Недавняя работа с использованием молекулярного моделирования, подкрепленная биохимическими экспериментами и экспериментами на живых клетках в клетках человека, продемонстрировала, что окклюдин представляет собой НАДН-оксидазу, которая влияет на критические аспекты клеточного метаболизма, такие как поглощение глюкозы, производство АТФ и экспрессия генов. [16] Кроме того, манипулирование содержанием окклюдина в клетках человека способно влиять на экспрессию транспортеров глюкозы [16] и активацию факторов транскрипции, таких как NFkB, и гистоновых деацетилаз, таких как сиртуины, которые, как оказалось, способны снижать скорость репликации ВИЧ у инфицированных людей. макрофаги человека в лабораторных условиях. [9]

Расположение гена

У человека кодируется геном OCLN [ 17] [18] , расположенным на длинном (q) плече хромосомы 5 в положении q13.1. Канонический ген имеет длину 65 813 пар оснований и охватывает от 69 492 292 до 69 558 104 пар оснований. [19] Его продукт состоит из 522 аминокислот.

Структура белка

Структуру Окклюдина можно разделить на 9 доменов . Эти домены разделены на две группы. 5 доменов расположены внутриклеточно и внеклеточно. Эти 5 доменов разделены 4 трансмембранными доменами белка. Девять доменов следующие:

Экспериментально было показано, что С-концевой домен необходим для правильной сборки барьерной функции плотного контакта. [20] С-конец также взаимодействует с несколькими цитоплазматическими белками соединительной бляшки и взаимодействует с сигнальными молекулами, ответственными за выживание клеток. [21] N-конец окклюдина экспериментально был связан с участием в герметичных/барьерных свойствах плотного соединения. [21] Считается, что внеклеточные петли участвуют в регуляции параклеточной проницаемости, а вторая внеклеточная петля, как было показано, участвует в локализации окклюдина в плотном соединении. [21]

Функция

Окклюдин является важным белком, участвующим в функции плотного соединения. Исследования показали, что окклюдин не важен для сборки плотного соединения, он важен для стабильности плотного соединения и барьерной функции. Действительно, клетки MDCK, лишенные окклюдина и его гомолога трицелуллина, демонстрируют менее сложную сеть цепей с плотными соединениями и нарушенную барьерную функцию. [22] Кроме того, исследования, в которых мыши были лишены экспрессии окклюдина, показали морфологическую стабильность в некоторых эпителиальных тканях, но также обнаружили хроническое воспаление и гиперплазию в эпителии желудка, кальцификацию в головном мозге, атрофию яичек, потерю цитоплазматических гранул в клетках сдавленных протоков слюнной железы и истончение компактной кости. Фенотипическая реакция этих мышей на отсутствие окклюдина позволяет предположить, что функция окклюдина более сложна, чем предполагалось, и требует больше работы. [23]

Роль в раке

Окклюдин играет решающую роль в поддержании барьерных свойств плотного соединения. Таким образом, мутация или отсутствие окклюдина увеличивает проницаемость эпителия, что является важным барьером в предотвращении метастазирования рака. Было показано, что потеря окклюдина или аномальная экспрессия окклюдина вызывают усиление инвазии, снижение адгезии и значительное снижение функции плотного соединения в тканях рака молочной железы. Кроме того, у пациентов с метастатическим заболеванием наблюдались значительно более низкие уровни окклюдина, что позволяет предположить, что потеря окклюдина и, следовательно, потеря целостности плотного соединения важны для метастатического развития рака молочной железы. [24]

Окклюдин также играет важную роль в апоптозе. С-конец окклюдина важен для получения и передачи сигналов выживания клеток. В стандартных клетках потеря или разрушение окклюдина и других белков плотных контактов приводит к инициации апоптоза внешними путями. [25] Исследования, включающие высокие уровни экспрессии окклюдина в раковых клетках, показали, что окклюдин смягчает некоторые важные свойства пролиферации рака. Присутствие окклюдина уменьшало клеточную инвазивность и подвижность, повышало клеточную чувствительность к апоптогенным факторам и снижало онкогенез и метастазирование раковых клеток. В частности, окклюдин оказывает сильное ингибирующее действие на Raf1-индуцированный онкогенез. Тем не менее, точный механизм того, как окклюдин предотвращает прогрессирование рака, неизвестен, но было показано, что прогрессирование рака связано с потерей окклюдина или подавлением гена OCLN. [26]

Связь с болезнями

Нарушение регуляции окклюдина является важным аспектом ряда заболеваний. Стратегии предотвращения и/или обращения вспять снижения регуляции окклюдина могут быть важной терапевтической целью. Считается, что мутация окклюдина является причиной ленточной кальцификации с простой гирацией и полимикрогирией (BLC-PMG). BLC-PMG — аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание.

Взаимодействия

Было показано, что окклюдин взаимодействует с белком плотных соединений 2 , [27] [28] [29] YES1 [30] и белком плотных соединений 1 (ZO-1). [31] [32]

Рекомендации

  1. ^ abc ENSG00000273814 GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000197822, ENSG00000273814 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021638 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фурусэ М., Хирасе Т., Ито М., Нагафути А., Ёнемура С., Цукита С., Цукита С. (декабрь 1993 г.). «Окклюдин: новый интегральный мембранный белок, локализующийся в плотных соединениях». Журнал клеточной биологии . 123 (6, часть 2): 1777–88. дои : 10.1083/jcb.123.6.1777. ПМК 2290891 . ПМИД  8276896. 
  6. ^ Блазиг И.Э., Беллманн С., Кординг Дж., Дель Веккьо Г., Цванцигер Д., Хубер О., Хаселофф РФ (сентябрь 2011 г.). «Семейство белков окклюдинов: окислительный стресс и восстановительные условия». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 15 (5): 1195–219. дои : 10.1089/ars.2010.3542. ПМИД  21235353.
  7. ^ Уолтер Дж.К., Кастро В., Восс М., Гаст К., Рюкерт С., Пионтек Дж., Блазиг И.Е. (ноябрь 2009 г.). «Окислительно-восстановительная чувствительность димеризации окклюдина». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (22): 3655–62. дои : 10.1007/s00018-009-0150-z. ПМЦ 11115754 . PMID  19756380. S2CID  23090886. 
  8. ^ Виллела С, Мануэль В (2011). «Взаимодействие между окклюдином и ZO-1 чувствительно к окислительно-восстановительному процессу». doi : 10.17169/refubium-12742. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  9. ^ ab Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах головного мозга посредством регуляции активации SIRT-1». Журнал ФАСЭБ . 30 (3): 1234–46. дои : 10.1096/fj.15-277673 . ПМК 4750406 . ПМИД  26601824. 
  10. ^ Бауэр Х., Стельцхаммер В., Фукс Р., Вейгер Т.М., Даннингер С., Пробст Г., Крижбай И.А. (август 1999 г.). «Астроциты и нейроны экспрессируют in vitro белок окклюдин, специфичный для плотных соединений». Экспериментальные исследования клеток . 250 (2): 434–8. doi : 10.1006/excr.1999.4558. ПМИД  10413597.
  11. ^ Романитан М.О., Попеску Б.О., Винблад Б., Баженару О.А., Богданович Н. (2007). «Окклюдин сверхэкспрессируется при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 11 (3): 569–79. дои : 10.1111/j.1582-4934.2007.00047.x. ПМЦ 3922362 . ПМИД  17635647. 
  12. ^ Рескиньо М., Ротта Г., Вальзасина Б., Риккарди-Кастаньоли П. (декабрь 2001 г.). «Дендритные клетки переносят микробы через монослои эпителия кишечника». Иммунобиология . 204 (5): 572–81. дои : 10.1078/0171-2985-00094. ПМИД  11846220.
  13. ^ Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах головного мозга посредством регуляции активации SIRT-1». Журнал ФАСЭБ . 30 (3): 1234–46. дои : 10.1096/fj.15-277673 . ПМК 4750406 . ПМИД  26601824. 
  14. ^ Александр Дж.С., Дейтон Т., Дэвис С., Хилл С., Джексон Т.Х., Блащук О. и др. (декабрь 1998 г.). «Активированные Т-лимфоциты экспрессируют окклюдин, компонент плотных контактов». Воспаление . 22 (6): 573–82. дои : 10.1023/а: 1022310429868. PMID  9824772. S2CID  23713562.
  15. ^ Цю Л, Чен С, Дин Г, Чжоу Ю, Чжан М (август 2011 г.). «Влияние электромагнитного импульса на уровни белков, связанных с плотными соединениями, в коре головного мозга, гиппокампе, сердце, легких и семенниках крыс». Биомедицинские и экологические науки . 24 (4): 438–44. Бибкод : 2011BioES..24..438Q. дои : 10.3967/0895-3988.2011.04.016. ПМИД  22108334.
  16. ^ ab Кастро В., Сковронска М., Ломбарди Дж., Хе Дж., Сет Н., Величковска М., Тоборек М. (февраль 2018 г.). «Окклюдин регулирует поглощение глюкозы и выработку АТФ в перицитах, влияя на активность АМФ-активируемой протеинкиназы». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 38 (2): 317–332. дои : 10.1177/0271678X17720816. ПМК 5951017 . ПМИД  28718701. 
  17. ^ Андо-Акацука Ю., Сайто М., Хирасе Т., Киши М., Сакакибара А., Ито М. и др. (апрель 1996 г.). «Межвидовое разнообразие последовательности окклюдина: клонирование кДНК гомологов человека, мыши, собаки и крысы-кенгуру». Журнал клеточной биологии . 133 (1): 43–7. дои : 10.1083/jcb.133.1.43. ПМК 2120780 . ПМИД  8601611. 
  18. ^ "Ген Энтрез: окклюдин OCLN" .
  19. ^ «OCLN окклюдин [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» .
  20. ^ Чен Ю, Мерцдорф С, Пол Д.Л., Гуденаф Д.А. (август 1997 г.). «СООН-конец окклюдина необходим для барьерной функции плотного соединения у ранних эмбрионов Xenopus». Журнал клеточной биологии . 138 (4): 891–9. дои : 10.1083/jcb.138.4.891. ПМК 2138038 . ПМИД  9265654. 
  21. ^ abc Фельдман Г.Дж., Маллин Дж.М., Райан член парламента (апрель 2005 г.). «Окклюдин: структура, функции и регуляция». Обзоры расширенной доставки лекарств . 57 (6): 883–917. doi :10.1016/j.addr.2005.01.009. ПМИД  15820558.
  22. ^ Сайто AC, Хигаси Т., Фукадзава Ю., Отани Т., Таучи М., Хигаси А.Ю., Фурусе М. и др. (апрель 2021 г.). «Окклюдин и трицеллюлин способствуют образованию анастомозирующей сети нитей с плотным соединением для улучшения барьерной функции». Молекулярная биология клетки . 32 (8): 722–38. doi :10.1091/mbc.E20-07-0464. ПМЦ 8108510 . ПМИД  33566640. 
  23. ^ Сайтоу М., Фурусе М., Сасаки Х., Шульцке Дж.Д., Фромм М., Такано Х. и др. (декабрь 2000 г.). «Сложный фенотип мышей, лишенный окклюдина, компонента нитей плотного соединения». Молекулярная биология клетки . 11 (12): 4131–42. дои : 10.1091/mbc.11.12.4131. ПМК 15062 . ПМИД  11102513. 
  24. ^ Мартин Т.А., Мансель Р.Э., Цзян В.Г. (ноябрь 2010 г.). «Потеря окклюдина приводит к прогрессированию рака молочной железы человека». Международный журнал молекулярной медицины . 26 (5): 723–34. дои : 10.3892/ijmm_00000519 . ПМИД  20878095.
  25. ^ Биман Н., Уэбб П.Г., Баумгартнер Х.К. (февраль 2012 г.). «Окклюдин необходим для апоптоза, когда взаимодействие клаудин-клаудин нарушается». Смерть клеток и болезни . 3 (2): e273. дои : 10.1038/cddis.2012.14. ПМЦ 3288343 . ПМИД  22361748. 
  26. ^ Осанаи М., Мурата М., Нишикиори Н., Тиба Х., Кодзима Т., Савада Н. (сентябрь 2006 г.). «Эпигенетическое подавление окклюдина способствует туморогенным и метастатическим свойствам раковых клеток посредством модуляции уникальных наборов генов, связанных с апоптозом». Исследования рака . 66 (18): 9125–33. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1864 . ПМИД  16982755.
  27. ^ Пэн Б.Х., Ли Дж.К., Кэмпбелл Г.А. (декабрь 2003 г.). «Образование белкового комплекса in vitro с прикрепляющим к цитоскелету доменом окклюдина, идентифицированное с помощью ограниченного протеолиза». Журнал биологической химии . 278 (49): 49644–51. дои : 10.1074/jbc.M302782200 . PMID  14512431. S2CID  33062461.
  28. ^ Ито М., Морита К., Цукита С. (февраль 1999 г.). «Характеристика ZO-2 как члена семейства MAGUK, связанного как с плотными, так и с слипшимися соединениями со сродством связывания с окклюдином и альфа-катенином». Журнал биологической химии . 274 (9): 5981–6. дои : 10.1074/jbc.274.9.5981 . PMID  10026224. S2CID  20269381.
  29. ^ Витчен Э.С., Хаскинс Дж., Стивенсон Б.Р. (декабрь 1999 г.). «Взаимодействие белков в плотном соединении. Актин имеет несколько партнеров по связыванию, а ZO-1 образует независимые комплексы с ZO-2 и ZO-3». Журнал биологической химии . 274 (49): 35179–85. дои : 10.1074/jbc.274.49.35179 . PMID  10575001. S2CID  23928833.
  30. ^ Чен Ю.Х., Лу К., Гуденаф Д.А., Жансон Б. (апрель 2002 г.). «Нерецепторная тирозинкиназа c-Да взаимодействует с окклюдином во время образования плотных контактов в эпителиальных клетках почек собак». Молекулярная биология клетки . 13 (4): 1227–37. дои : 10.1091/mbc.01-08-0423. ПМК 102264 . ПМИД  11950934. 
  31. ^ Фаннинг А.С., Джеймсон Б.Дж., Джесайтис Л.А., Андерсон Дж.М. (ноябрь 1998 г.). «Белок плотного соединения ZO-1 устанавливает связь между трансмембранным белком окклюдином и актиновым цитоскелетом». Журнал биологической химии . 273 (45): 29745–53. дои : 10.1074/jbc.273.45.29745 . PMID  9792688. S2CID  23935899.
  32. ^ Рао РК, Басурой С., Рао В.У., Карнаки К.Дж., Гупта А. (декабрь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина и диссоциация комплексов окклюдин-ZO-1 и E-кадгерин-бета-катенин из цитоскелета под действием окислительного стресса». Биохимический журнал . 368 (Часть 2): 471–81. дои : 10.1042/BJ20011804. ПМК 1222996 . ПМИД  12169098. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки