Онковирус или онкогенный вирус — это вирус, который может вызывать рак . [ 4] Этот термин возник в результате исследований остро трансформирующих ретровирусов в 1950–60-х годах, [5] когда термин онкорнавирусы использовался для обозначения их РНК- вирусного происхождения. [6] После удаления букв РНК он теперь относится к любому вирусу с ДНК- или РНК-геномом, вызывающему рак, и является синонимом опухолевого вируса или вируса рака . Подавляющее большинство вирусов человека и животных не вызывают рак, вероятно, из-за длительной совместной эволюции между вирусом и его хозяином. Онковирусы сыграли важную роль не только в эпидемиологии , но и в исследованиях механизмов контроля клеточного цикла , таких как белок ретинобластомы .
Международное агентство по изучению рака Всемирной организации здравоохранения подсчитало, что в 2002 году инфекция стала причиной 17,8% случаев рака у человека, причем 11,9% были вызваны одним из семи вирусов. [7] Исследование 2020 года, в котором было изучено 2658 образцов 38 различных типов рака, показало, что 16% были связаны с вирусом. [8] Эти виды рака можно было бы легко предотвратить с помощью вакцинации (например, вакцины против папилломавируса ), диагностировать с помощью простых анализов крови и лечить менее токсичными противовирусными соединениями.
Как правило, опухолевые вирусы вызывают незначительное заболевание или не вызывают его вообще после заражения у своих хозяев или вызывают неопухолевые заболевания , такие как острый гепатит для вируса гепатита В или мононуклеоз для вируса Эпштейна-Барр . У меньшинства людей (или животных) после заражения развивается рак. Это усложнило попытки определить, вызывает ли данный вирус рак. Известные постулаты Коха , конструкции 19-го века, разработанные Робертом Кохом для установления вероятности того, что Bacillus anthracis вызовет сибирскую язву, неприменимы к вирусным заболеваниям. Во-первых, это связано с тем, что вирусы не могут быть по-настоящему изолированы в чистой культуре — даже строгие методы изоляции не могут исключить необнаруженные заражающие вирусы с похожими характеристиками плотности, и вирусы должны быть выращены на клетках. Во-вторых, бессимптомная вирусная инфекция и носительство являются нормой для большинства опухолевых вирусов, что нарушает третий принцип Коха. Релман и Фредерикс описали трудности применения постулатов Коха к вирус-индуцированным ракам. [9] Наконец, ограничение хозяина для человеческих вирусов делает неэтичным экспериментальную передачу предполагаемого вируса рака. Другие меры, такие как критерии AB Hill , [10] более актуальны для вирусологии рака, но также имеют некоторые ограничения в определении причинно-следственной связи.
Вирусы опухолей бывают разных форм: вирусы с геномом ДНК , такие как аденовирус , и вирусы с геномом РНК, такие как вирус гепатита С (HCV), могут вызывать рак, как и ретровирусы, имеющие как геномы ДНК, так и РНК ( человеческий Т-лимфотропный вирус и вирус гепатита В , который обычно реплицируется как смешанный вирус с двойной и одноцепочечной ДНК, но также имеет ретровирусный репликационный компонент). Во многих случаях вирусы опухолей не вызывают рак у своих родных хозяев, а только у тупиковых видов. Например, аденовирусы не вызывают рак у людей, но вместо этого вызывают простуду, конъюнктивит и другие острые заболевания. Они становятся опухолеобразующими только при заражении определенных видов грызунов, таких как сирийские хомяки. Некоторые вирусы являются опухолеродными, когда они заражают клетку и сохраняются в виде кольцевых эписом или плазмид, реплицируясь отдельно от ДНК клетки-хозяина ( вирус Эпштейна-Барр и герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши ). Другие вирусы являются канцерогенными только тогда, когда они интегрируются в геном клетки-хозяина как часть биологической случайности, например, полиомавирусы и папилломавирусы. [ необходима цитата ]
Прямой онкогенный вирусный механизм [11] включает либо вставку дополнительных вирусных онкогенных генов в клетку-хозяина, либо усиление уже существующих онкогенных генов ( протоонкогенов ) в геноме. Например, было показано, что vFLIP и vCyclin косвенно вмешиваются в сигнальный путь TGF-β, индуцируя онкогенный кластер хозяина mir17-92. [12]
Косвенная вирусная онкогенность включает хроническое неспецифическое воспаление, происходящее в течение десятилетий инфекции, как в случае рака печени, вызванного вирусом гепатита С. Эти два механизма различаются по своей биологии и эпидемиологии: прямые опухолевые вирусы должны иметь по крайней мере одну копию вируса в каждой опухолевой клетке, экспрессирующую по крайней мере один белок или РНК, которые заставляют клетку стать раковой. Поскольку в этих опухолях экспрессируются чужеродные вирусные антигены , люди с подавленным иммунитетом, такие как больные СПИДом или пациенты с трансплантацией, подвергаются более высокому риску этих типов рака. [ необходима цитата ]
С другой стороны, хронические непрямые опухолевые вирусы могут быть утрачены (по крайней мере, теоретически) из зрелой опухоли, которая накопила достаточно мутаций и условий роста (гиперплазия) из хронического воспаления вирусной инфекции. В этом последнем случае спорно, но, по крайней мере, теоретически возможно, что непрямой опухолевый вирус может подвергнуться "удару и бегству", и поэтому вирус будет утрачен из клинически диагностированной опухоли. С практической точки зрения, это редкое явление, если оно действительно происходит. [ необходима цитата ]
ДНК-онковирусы обычно повреждают два семейства белков-супрессоров опухолей: опухолевые белки p53 и белки ретинобластомы (Rb). Для вирусов эволюционно выгодно инактивировать p53, поскольку p53 может вызвать остановку клеточного цикла или апоптоз в инфицированных клетках, когда вирус пытается реплицировать свою ДНК. [13] Аналогичным образом, белки Rb регулируют многие важные функции клеток, включая, помимо прочего, важную контрольную точку клеточного цикла, что делает их мишенью для вирусов, пытающихся прервать обычную функцию клеток. [14]
Хотя было обнаружено несколько ДНК-онковирусов, три из них были тщательно изучены. Аденовирусы могут приводить к опухолям у грызунов, но не вызывают рак у людей; однако они использовались в качестве средств доставки в генной терапии таких заболеваний, как муковисцидоз и рак. [15] Обезьяний вирус 40 (SV40), полиомавирус , может вызывать опухоли у грызунов, но не является онкогенным у людей. [16] Это явление стало одним из главных противоречий онкогенеза в 20 веке, поскольку, по оценкам, 100 миллионов человек были непреднамеренно подвергнуты воздействию SV40 через вакцины от полиомиелита. [16] Было показано, что вирус папилломы человека -16 (HPV-16) приводит к раку шейки матки и другим видам рака, включая рак головы и шеи. [17] Эти три вируса имеют параллельные механизмы действия, образуя архетип для ДНК-онковирусов. Все три из этих ДНК-онковирусов способны интегрировать свою ДНК в клетку-хозяина и использовать ее для транскрипции и трансформации клеток, обходя контрольную точку G1/S клеточного цикла. [ необходима цитата ]
ДНК-онковирусы трансформируют инфицированные клетки, интегрируя свою ДНК в геном клетки-хозяина. [18] Считается, что ДНК вставляется во время транскрипции или репликации, когда две отожженные нити разделяются. [18] Это событие относительно редкое и, как правило, непредсказуемое; по-видимому, не существует детерминированного предиктора места интеграции. [18] После интеграции клеточный цикл хозяина теряет регуляцию со стороны Rb и p53, и клетка начинает клонироваться, образуя опухоль. [19]
Rb и p53 регулируют переход между фазами G1 и S , останавливая клеточный цикл до репликации ДНК до тех пор, пока не будут завершены соответствующие контрольные точки, такие как восстановление повреждений ДНК. [20] p53 регулирует ген p21, который производит белок, связывающийся с комплексом циклин D-Cdk4/6. [21] Это предотвращает фосфорилирование Rb и не позволяет клетке войти в фазу S. [21] У млекопитающих, когда Rb активен (нефосфорилирован), он ингибирует семейство факторов транскрипции E2F , которые регулируют комплекс циклин E - Cdk2 , который ингибирует Rb, образуя петлю положительной обратной связи, удерживая клетку в G1 до тех пор, пока вход не пересечет пороговое значение. [20] Чтобы преждевременно перевести клетку в фазу S, вирусы должны инактивировать p53, который играет центральную роль в контрольной точке G1/S, а также Rb, который, хотя и находится ниже его, обычно поддерживается активным с помощью петли положительной обратной связи. [ необходима цитата ]
Вирусы используют различные методы инактивации p53. Белок аденовируса E1B (55K) не позволяет p53 регулировать гены, связываясь с сайтом на p53, который связывается с геномом. [13] В SV40 аналогом является большой антиген T (LT); LT также связывается с несколькими другими клеточными белками, такими как p107 и p130 , на тех же остатках. [22] LT связывается с доменом связывания p53 на ДНК (а не на белке), снова не давая p53 должным образом регулировать гены. [13] Вместо этого HPV разрушает p53: белок HPV E6 связывается с клеточным белком, называемым E6-ассоциированным белком (E6-AP, также известный как UBE3A ), образуя комплекс, который вызывает быстрое и специфическое убиквитинирование p53. [23]
Rb инактивируется (тем самым позволяя переходу G1/S беспрепятственно развиваться) различными, но аналогичными вирусными онкопротеинами. Ранний регион аденовируса 1A (E1A) является онкопротеином, который связывается с Rb и может стимулировать транскрипцию и трансформировать клетки. [13] SV40 использует тот же белок для инактивации Rb, LT, чтобы инактивировать p53. [21] HPV содержит белок E7, который может связываться с Rb почти таким же образом. [24] Rb может быть инактивирован фосфорилированием или связыванием с вирусным онкопротеином, или мутациями — мутации, которые препятствуют связыванию онкопротеина, также связаны с раком. [22]
ДНК-онковирусы обычно вызывают рак, инактивируя p53 и Rb, тем самым допуская нерегулируемое деление клеток и образование опухолей. Может быть много различных механизмов, которые развивались отдельно; в дополнение к тем, которые описаны выше, например, вирус папилломы человека инактивирует p53, изолируя его в цитоплазме. [13]
SV40 хорошо изучен и не вызывает рак у людей, но недавно обнаруженный аналог, называемый полиомавирусом клеток Меркеля, был связан с карциномой клеток Меркеля , формой рака кожи. [25] Считается, что функция связывания Rb одинакова у двух вирусов. [25]
В 1960-х годах считалось, что процесс репликации РНК-вируса похож на другие одноцепочечные РНК. Репликация одноцепочечной РНК включает РНК-зависимый синтез РНК, что означало, что вирус-кодирующие ферменты будут производить частичную двухцепочечную РНК. Это убеждение оказалось неверным, поскольку в клетке ретровируса не было обнаружено двухцепочечной РНК. В 1964 году Говард Темин предложил гипотезу провируса, но вскоре после этого была обнаружена обратная транскрипция в геноме ретровируса.
Все ретровирусы имеют три основных кодирующих домена: gag , pol и env . В области gag вируса поддерживается синтез внутренних белков вириона, которые составляют матричные, капсидные и нуклеокапсидные белки. В pol хранится информация для обратной транскрипции и интеграционных ферментов. В env она получена из поверхностного и трансмембранного белка вирусной оболочки. Существует четвертый кодирующий домен, который меньше, но существует во всех ретровирусах. Pol — это домен, который кодирует протеазу вириона.
Ретровирус начинает путешествие в клетку-хозяина, прикрепляя поверхностный гликопротеин к рецептору плазматической мембраны клетки. Оказавшись внутри клетки, ретровирус проходит обратную транскрипцию в цитоплазме и генерирует двухцепочечную копию ДНК генома РНК. Обратная транскрипция также производит идентичные структуры, известные как длинные концевые повторы (LTR). Длинные концевые повторы находятся на концах цепей ДНК и регулируют экспрессию вирусных генов. Затем вирусная ДНК транслоцируется в ядро, где одна цепь ретровирусного генома помещается в хромосомную ДНК с помощью интегразы вириона. На этом этапе ретровирус называют провирусом. Оказавшись в хромосомной ДНК, провирус транскрибируется клеточной РНК-полимеразой II. Транскрипция приводит к сплайсингу и полноразмерным мРНК и полноразмерной РНК потомства вириона. Белок вириона и его потомство РНК собираются в цитоплазме и покидают клетку, в то время как другие копии отправляют транслированные вирусные сообщения в цитоплазму.
Не все онковирусы являются ДНК-вирусами . Некоторые РНК-вирусы также были связаны, например, вирус гепатита С , а также некоторые ретровирусы, например, человеческий Т-лимфотропный вирус (HTLV-1) и вирус саркомы Рауса (RSV).
Оценочный процент новых случаев рака, связанных с вирусом во всем мире в 2002 году. [7] NA означает, что данные отсутствуют. Связь других вирусов с раком человека постоянно исследуется.
Основными вирусами, связанными с раком человека, являются вирус папилломы человека , вирусы гепатита В и гепатита С , вирус Эпштейна-Барр , Т-лимфотропный вирус человека , герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), и полиомавирус клеток Меркеля . Экспериментальные и эпидемиологические данные предполагают причинную роль вирусов, и они, по-видимому, являются вторым по важности фактором риска развития рака у людей, уступая только употреблению табака. [41] Режим опухолей, вызванных вирусами, можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В остро трансформирующихся вирусах вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только экспрессируется v-onc. Напротив, в медленно трансформирующихся вирусах вирусный геном вставляется, особенно потому, что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов , рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промоутер или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома не является специфичной для протоонкогенов, а вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном низкая, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень длительную латентность опухоли по сравнению с остро трансформирующимися вирусами, которые уже несут вирусный онкоген. [ необходима цитата ]
Вирусы гепатита, включая гепатит В и гепатит С , могут вызывать хроническую вирусную инфекцию, которая приводит к раку печени у 0,47% пациентов с гепатитом В в год (особенно в Азии, реже в Северной Америке) и у 1,4% носителей гепатита С в год. Цирроз печени, будь то от хронической инфекции вирусного гепатита или алкоголизма, связан с развитием рака печени, а сочетание цирроза и вирусного гепатита представляет собой самый высокий риск развития рака печени. Во всем мире рак печени является одним из самых распространенных и самых смертельных видов рака из-за огромного бремени передачи вирусного гепатита и заболевания. [ необходима цитата ]
Благодаря достижениям в области исследований рака были созданы вакцины, предназначенные для профилактики рака. Вакцина против гепатита В является первой вакциной, которая была создана для профилактики рака ( гепатоцеллюлярной карциномы ) путем предотвращения заражения вирусом-возбудителем. В 2006 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило вакцину против вируса папилломы человека под названием Гардасил . Вакцина защищает от четырех типов ВПЧ, которые вместе вызывают 70% случаев рака шейки матки и 90% генитальных бородавок. В марте 2007 года Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC ) официально рекомендовал вакцинацию девочек в возрасте 11–12 лет и указал, что девочки в возрасте от 9 до 26 лет также являются кандидатами на иммунизацию. [ необходима цитата ]
История открытия вируса рака переплетена с историей исследований рака и историей вирусологии . Самая старая сохранившаяся запись о раке человека — это Вавилонский кодекс Хаммурапи (датируется примерно 1754 годом до нашей эры), но научная онкология могла возникнуть только в 19 веке, когда опухоли изучались на микроскопическом уровне с помощью составного микроскопа и ахроматических линз . Микробиология 19 века накопила доказательства, которые указывали на причастность бактерий, дрожжей , грибков и простейших к развитию рака. В 1926 году была присуждена Нобелевская премия за документальное подтверждение того, что нематодный червь может вызывать рак желудка у крыс. Но то, что рак может иметь инфекционное происхождение, было признано гораздо позже, пока вирус не был впервые обнаружен Дмитрием Ивановским и Мартинусом Бейеринком в конце 19 века. [42]
Теория о том, что рак может быть вызван вирусом, началась с экспериментов Олуфа Банга и Вильгельма Эллермана в 1908 году в Копенгагенском университете . Банг и Эллерман продемонстрировали, что вирус лейкоза саркомы птиц может передаваться между курами после бесклеточной фильтрации и впоследствии вызывать лейкемию. [43] [44] Впоследствии это было подтверждено для солидных опухолей у кур в 1910–1911 годах Пейтоном Раусом . [45] [46] Раус в Рокфеллеровском университете расширил эксперименты Банга и Эллермана, чтобы показать бесклеточную передачу солидной опухоли саркомы курам (теперь известной как саркома Рауса ). Причины, по которым куры так восприимчивы к такой передаче, могут включать необычные характеристики стабильности или нестабильности, связанные с эндогенными ретровирусами . [46] [47] Шарлотта Френд подтвердила выводы Банга и Эллермана для жидкой опухоли у мышей. [48] В 1933 году Ричард Шоуп и Эдвард Уэстон Херст показали, что бородавки у диких кроликов-американцев содержат вирус папилломы Шоупа . [42] В 1936 году Джон Джозеф Биттнер идентифицировал вирус опухоли молочной железы у мышей , «внехромосомный фактор» (т. е. вирус), который мог передаваться между лабораторными штаммами мышей через грудное вскармливание. [49]
К началу 1950-х годов стало известно, что вирусы могут удалять и включать гены и генетический материал в клетки. Было высказано предположение, что такие типы вирусов могут вызывать рак, вводя новые гены в геном. Генетический анализ мышей, инфицированных вирусом Френда, подтвердил, что ретровирусная интеграция может нарушать гены-супрессоры опухолей, вызывая рак. [50] Впоследствии были обнаружены и идентифицированы вирусные онкогены , вызывающие рак. [ необходима цитата ] Людвик Гросс идентифицировал первый вирус лейкемии мышей ( вирус лейкемии мышей ) в 1951 году [42] и в 1953 году сообщил о компоненте экстракта лейкемии мышей , способном вызывать солидные опухоли у мышей. [51] Это соединение впоследствии было идентифицировано как вирус Сарой Стюарт и Бернис Эдди из Национального института рака , в честь которых оно когда-то называлось «SE-полиома». [52] [53] [54] В 1957 году Шарлотта Френд открыла вирус Френд , штамм вируса мышиного лейкоза, способный вызывать рак у иммунокомпетентных мышей. [48] Хотя ее открытия получили значительную негативную реакцию, в конечном итоге они были приняты в этой области и закрепили обоснованность вирусного онкогенеза. [55]
В 1961 году Эдди открыл обезьяний вакуолизирующий вирус 40 ( SV40 ). Лаборатория Merck также подтвердила существование вируса резус-макаки, заражающего клетки, используемые для производства полиовакцин Солка и Сэйбина . Несколько лет спустя было показано, что он вызывает рак у сирийских хомяков , что вызвало обеспокоенность по поводу возможных последствий для здоровья человека. Научный консенсус теперь полностью согласен с тем, что он вряд ли вызовет рак у человека. [56] [57]
В 1964 году Энтони Эпштейн , Берт Ачонг и Ивонн Барр идентифицировали первый человеческий онковирус из клеток лимфомы Беркитта . Герпесвирус, этот вирус официально известен как вирус герпеса человека 4, но чаще его называют вирусом Эпштейна–Барр или ВЭБ. [58] В середине 1960-х годов Барух Блумберг впервые физически изолировал и охарактеризовал гепатит В, работая в Национальном институте здравоохранения (NIH), а затем в онкологическом центре Фокс-Чейз . [59] Хотя этот агент был явной причиной гепатита и мог способствовать развитию рака печени гепатоцеллюлярной карциномы , эта связь не была твердо установлена, пока в 1980-х годах не были проведены эпидемиологические исследования Р. Палмером Бисли и другими. [60]
В 1980 году первый человеческий ретровирус, человеческий Т-лимфотропный вирус 1 (HTLV-I), был открыт Бернардом Пойесом и Робертом Галло в NIH [61] [62] и независимо Мицуаки Йошидой и его коллегами в Японии. [63] Но не было уверенности в том, способствует ли HTLV-I развитию лейкемии. В 1981 году Йорио Хинума и его коллеги из Киотского университета сообщили о визуализации ретровирусных частиц, продуцируемых линией лейкозных клеток, полученных от пациентов с Т-клеточной лейкемией/лимфомой взрослых . Этот вирус оказался HTLV-1, и исследование установило причинную роль вируса HTLV-1 в ATL. [42]
Между 1984 и 1986 годами Харальд цур Хаузен и Лутц Гисманн открыли HPV16 и HPV18, вместе эти вирусы Papillomaviridae (HPV) ответственны примерно за 70% инфекций вируса папилломы человека , вызывающих рак шейки матки . За открытие того, что HPV вызывает рак у человека, была присуждена Нобелевская премия 2008 года. [64] В 1987 году вирус гепатита С (HCV) был обнаружен путем сканирования библиотеки ДНК, полученной из больных тканей, на предмет чужеродных антигенов, распознаваемых сывороткой пациентов. Эта работа была выполнена Майклом Хоутоном из биотехнологической компании Chiron и Дэниелом У. Брэдли из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). [65] Впоследствии было показано, что HCV является основным фактором, способствующим гепатоцеллюлярной карциноме (раку печени) во всем мире. [42]
В 1994 году Патрик С. Мур и Юань Чанг из Колумбийского университета , работая вместе с Этель Сезарман, [66] [67] изолировали герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV или HHV8), используя анализ репрезентативных различий . Этот поиск был вызван работой Валери Берал и коллег, которые на основе эпидемии саркомы Капоши среди пациентов со СПИДом сделали вывод, что этот рак должен быть вызван другим инфекционным агентом, помимо ВИЧ, и что это, вероятно, был второй вирус. [68] Последующие исследования показали, что KSHV является «агентом КС» и отвечает за эпидемиологические закономерности КС и связанных с ним видов рака. [69]
В 2008 году Юань Чан и Патрик С. Мур разработали новый метод идентификации вирусов рака, основанный на компьютерном вычитании человеческих последовательностей из транскриптома опухоли , называемый цифровым вычитанием транскриптома (DTS). [70] DTS использовался для выделения фрагментов ДНК полиомавируса клеток Меркеля из карциномы клеток Меркеля, и теперь считается, что этот вирус вызывает 70–80% этих видов рака. [25]
Вирусы, известные как онкогенные РНК-вирусы или онкорнавирусы, были описаны у самых разных видов позвоночных [...] было очень мало, если вообще было, полностью убедительных примеров выделения человеческих онкорнавирусов.
{{cite book}}
: |work=
проигнорировано ( помощь )