stringtranslate.com

Онколитический аденовирус

Разновидности аденовируса широко исследовались в качестве вирусного вектора для генной терапии , а также в качестве онколитического вируса . [1]

Из множества различных вирусов, исследуемых на онколитический потенциал, аденовирус был первым, одобренным регулирующим органом, генетически модифицированный штамм H101. Он получил нормативное одобрение в 2005 году от Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Китая (SFDA) для лечения рака головы и шеи. [2] [3]

Инженерия онколитического аденовируса

Аденовирусы к настоящему времени прошли через три поколения развития. [4] Некоторые стратегии модификации аденовирусов описаны ниже.

Затухание

Для репликации аденовируса клетка-хозяин должна быть индуцирована в S-фазу вирусными белками, которые вмешиваются в белки клеточного цикла. Ген аденовируса E1A отвечает за инактивацию нескольких белков, включая ретинобластому , что позволяет войти в S-фазу. Ген аденовируса E1B55kDa взаимодействует с другим аденовирусным продуктом, E4ORF6, для инактивации p53 , тем самым предотвращая апоптоз . Первоначально предполагалось, что мутант аденовируса, лишенный гена E1B55kDa, dl1520 (ONYX-015), может избирательно реплицироваться в клетках с дефицитом p53 . [ необходима цитата ]

Условно репликативный аденовирус (CRAd) с делецией 24 пар оснований в домене связывания ретинобластомы белка E1A ( Ad5-Δ24E3 ) не способен подавлять ретинобластому и, следовательно, не способен вызывать S-фазу в клетках-хозяевах. [5] Это ограничивает репликацию Ad5-Δ24E3 только в пролиферирующих клетках, таких как опухолевые клетки. [ необходима цитата ]

Нацеливание

Наиболее часто используемая группа аденовирусов — серотип 5 (Ad5), связывание которого с клетками- хозяевами инициируется взаимодействием между клеточным вирусом Коксаки и аденовирусным рецептором (CAR), а также доменом ручки тримера белка оболочки аденовируса . CAR необходим для аденовирусной инфекции. [6] Несмотря на то, что он широко экспрессируется в эпителиальных клетках , экспрессия CAR в опухолях чрезвычайно изменчива, что приводит к устойчивости к инфекции Ad5. [6] Перенаправление Ad5 с CAR на другой рецептор, который повсеместно экспрессируется на раковых клетках, может преодолеть эту устойчивость. [6]

Биспецифические молекулы адаптера могут вводиться вместе с вирусом для перенаправления тропизма вирусного белка оболочки. Эти молекулы представляют собой белки слияния , которые состоят из антитела, вырабатываемого против домена ручки белка оболочки аденовируса, слитого с естественным лигандом для рецептора клеточной поверхности. [7] Было показано, что использование молекул адаптера увеличивает вирусную трансдукцию. Однако адаптеры добавляют сложности системе, и влияние связывания молекул адаптера на стабильность вируса неопределенно. [ необходима цитата ]
Этот метод включает генетическую модификацию домена волокнистого выступа вирусного белка оболочки для изменения его специфичности. Короткие пептиды, добавленные к С- концу белка оболочки, успешно изменили вирусный тропизм. [8] Добавление более крупных пептидов к С-концу нежизнеспособно, поскольку это снижает целостность аденовируса, возможно, из-за влияния на тримеризацию волокон. Белок волокна также содержит структуру петли HI, которая может переносить вставки пептидов до 100 остатков без каких-либо отрицательных эффектов на целостность аденовируса. Мотив RGD, вставленный в петлю HI белка волокнистого выступа, смещает специфичность в сторону интегринов , которые часто сверхэкспрессируются в аденокарциноме пищевода . [8] [9] В сочетании с формой нетрансдукционного нацеливания эти вирусы оказались эффективными и селективными терапевтическими агентами для аденокарциномы пищевода. [ необходима цитата ]
Этот подход использует преимущество дерегулированного промотора для управления и контроля экспрессии генов аденовируса. Например, экспрессия фермента циклооксигеназы-2 (Cox-2) повышена при ряде видов рака и имеет низкую экспрессию в печени, что делает его подходящим опухолеспецифическим промотором. AdCox2Lluc — это CRAd, нацеленный на аденокарциному пищевода , помещая ранние гены под контроль промотора Cox-2 (аденовирусы имеют два ранних гена, E1A и E1B, которые необходимы для репликации). [9] В сочетании с трансдукционным нацеливанием AdCox2Lluc продемонстрировал потенциал для лечения аденокарциномы пищевода. Cox-2 также является возможным кандидатом на опухолеспецифический промотор для других типов рака, включая рак яичников. [ необходима цитата ]
Подходящим опухолеспецифическим промотором для рака простаты является простат-специфический антиген (ПСА), экспрессия которого значительно повышена при раке простаты. CN706 представляет собой CRAd с опухолеспецифическим промотором ПСА, управляющим экспрессией аденовирусного гена E1A, необходимого для репликации вируса. Титр CN706 значительно выше в ПСА-положительных клетках. [10]
Онколитический аденовирус, контролируемый элементом ответа микроРНК
Другим уровнем регулирования, который появился для контроля репликации аденовирусов, является использование искусственных целевых участков микроРНК (миРНК) или элементов ответа микроРНК (MRE). Дифференциальная экспрессия микроРНК между здоровыми тканями и опухолями позволяет конструировать онколитические вирусы, чтобы ослабить их способность к репликации в интересующих тканях, но при этом разрешить их репликацию в опухолевых клетках.

Вооружаемся трансгенами

Для повышения эффективности терапевтические трансгены интегрируются в онколитический аденовирус [16]

Иммуностимулирующие гены, такие как интерферон α (IFNα), [17], фактор некроза опухоли альфа (TNFα), [18] и интерлейкин 12 (IL-12) [19], были интегрированы в онколитический аденовирус для усиления иммунного ответа внутри микросреды опухоли. Когда эти молекулы селективно экспрессируются в опухолевых клетках, онколитические аденовирусы стимулируют иммунный ответ против опухоли и минимизируют системные побочные эффекты [20]

Онколитические аденовирусы были генетически модифицированы с помощью трансгена, кодирующего гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) для усиления презентации опухолевых антигенов антигенпрезентирующими клетками (АПК). Этот подход направлен на улучшение распознавания опухоли Т-клетками и последующих иммунных реакций [21] , [22]

Онколитические аденовирусы были генетически модифицированы для экспрессии ингибиторов контрольных точек (CTLA-4, антитела к PD-L1) для снятия торможения активности Т-клеток [23] , [24] и для экспрессии костимулирующих молекул (CD40L, 4-1BBL) для усиления активации и пролиферации Т-клеток [25] , [26]

Примеры

Онкорин (H101)

H101 и очень похожий Onyx-015 были разработаны для удаления вирусного защитного механизма, который взаимодействует с нормальным человеческим геном p53 , который очень часто нарушается в раковых клетках. [3] Несмотря на обещания ранних лабораторных исследований in vivo , эти вирусы не заражают раковые клетки специально, но они по-прежнему убивают раковые клетки предпочтительно. [3] Хотя общие показатели выживаемости неизвестны, краткосрочные показатели ответа примерно удваиваются для H101 плюс химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией. [3] Похоже, что он работает лучше всего, когда вводится непосредственно в опухоль, и когда любая возникающая лихорадка не подавляется. [3] Системная терапия (например, путем инфузии через внутривенную линию) желательна для лечения метастатического заболевания. [27] В настоящее время он продается под торговой маркой Oncorine . [28]

Оникс-015 (дл1520)

Onyx-015 (первоначально названный Ad2/5 dl1520 [29] [30] ) — экспериментальный онколитический вирус, созданный путем генной инженерии аденовируса . [29] [31] Он был испытан в качестве возможного лечения рака. Ген E1B-55kDa был удален, что позволило вирусу избирательно реплицироваться и лизировать раковые клетки с дефицитом p53 . [32]

Направленная эволюция

Традиционные исследования были сосредоточены на виде C Adenovirus серотипа 5 (Ad5) для создания онколитических вакцин для потенциального использования в качестве лечения рака. Однако последние данные показывают, что это может быть не лучший вирусный серотип для получения всех онколитических агентов для лечения человеческих злокачественных новообразований. [33] Например, онколитические вакцины на основе серотипа Ad5 имеют относительно низкую клиническую эффективность в качестве монотерапии. [34] [35] [36] [37] Потребность в повышенной эффективности (инфекционности и литической активности) привела к расширенному поиску, включающему большее количество менее изученных аденовирусных серотипов. [ необходима цитата ]

КолоАд1

Один невидовой С онколитический аденовирус, который в настоящее время находится в разработке, — это ColoAd1 . Он был создан с использованием процесса «направленной эволюции». Это включает в себя создание новых вирусных вариантов или серотипов, специально направленных против опухолевых клеток, посредством раундов направленного отбора с использованием больших популяций случайно сгенерированных рекомбинантных вирусов-предшественников. Увеличение биоразнообразия , произведенное начальным этапом гомологичной рекомбинации, обеспечивает большой случайный пул вирусных кандидатов, которые затем могут быть пропущены через серию этапов отбора, разработанных для достижения заранее определенного результата (например, более высокой специфической активности опухоли), без необходимости каких-либо предварительных знаний о результирующих вирусных механизмах, которые отвечают за этот результат. [38] Одно из конкретных применений этого подхода дало ColoAd1, который является новым химерным Ad11p/Ad3 онколитическим вирусом группы B со специфичностью к раку толстой кишки человека и широким спектром противораковой активности в обычных солидных опухолях. [38] Терапевтическая эффективность ColoAd1 в настоящее время оценивается в трех текущих клинических испытаниях (см. Реестр клинических испытаний ЕС для получения дополнительной информации). Эффективность ColoAd1 может быть дополнительно повышена с помощью терапевтических трансгенов, которые могут быть введены в геном ColoAd1 без ущерба для селективности или активности вируса. Недавние исследования с ColoAd1 показали уникальный механизм гибели клеток, аналогичный онкозаболеванию, с экспрессией воспалительных маркеров гибели клеток и образованием пузырей на клеточной мембране и выявили механизмы, с помощью которых ColoAd1 изменяет метаболизм клетки-хозяина для облегчения репликации. [39] [40]

Фон

Опухоли образуются в клетках , когда мутации в генах, участвующих в контроле клеточного цикла и апоптозе, накапливаются с течением времени. [41] Большинство изученных опухолей имеют дефекты в пути супрессора опухолей p53 . [42] p53 — это фактор транскрипции , который играет роль в апоптозе , клеточном цикле и восстановлении ДНК . Он блокирует прогрессирование клеток в ответ на клеточный стресс или повреждение ДНК. Многие вирусы размножаются, изменяя клеточный цикл и используя те же пути , которые изменяются в раковых клетках. [43] Белки E1B, вырабатываемые аденовирусами, защищают инфицированную клетку, связываясь с факторами транскрипции p53 и разрушая их, [44] не давая ему нацеливаться на клетку для апоптоза. Это позволяет вирусу размножаться, упаковывать свой геном, лизировать клетку и распространяться на новые клетки. [ необходима цитата ]

Это породило идею о том, что измененный аденовирус может быть использован для нацеливания и устранения раковых клеток. Onyx-015 — это аденовирус, который был разработан в 1987 году с отключенной функцией гена E1B , [45] что означает, что клетки, инфицированные Onyx-015, неспособны блокировать функцию p53. Если Onyx-015 инфицирует нормальную клетку с функционирующим геном p53 , он не сможет размножаться под действием фактора транскрипции p53. Однако, если Onyx-015 инфицирует клетку с дефицитом p53, он должен быть способен выживать и размножаться, что приводит к избирательному уничтожению раковых клеток.

Клинические испытания

По состоянию на 2023 год проводится несколько текущих и завершенных клинических испытаний онколитических аденовирусов. [46] [47] [48]

ColoAd1 от PsiOxus Therapeutics вошел в фазу I/II клинического исследования своей онколитической вакцины. Фаза I испытания включала набор пациентов с метастатическими солидными опухолями и показала доказательства репликации вируса в опухолевых участках после внутривенной доставки. Вторая фаза исследования ColoAd1 будет включать сравнение внутриопухолевой и внутривенной инъекции для изучения репликации вируса, распространения вируса, некроза опухоли и противоопухолевых иммунных реакций (более подробную информацию см. в Реестре клинических испытаний ЕС).

ОНИКС-015 (дл1520)/H101

Патенты на терапевтическое использование ONYX-015 принадлежат ONYX Pharmaceuticals [49] [50] , и он использовался в сочетании со стандартными химиотерапевтическими агентами цисплатином и 5-фторурацилом для борьбы с опухолями головы и шеи. [51] Onyx-015 был тщательно протестирован в клинических испытаниях, и данные указывают на то, что он безопасен и избирателен для рака. [52] Однако после инъекции был продемонстрирован ограниченный терапевтический эффект , а системное распространение вируса не было обнаружено. [53] Однако ONYX-015 в сочетании с химиотерапией оказался достаточно эффективным в части случаев. Во время этих испытаний появилось множество отчетов, оспаривающих лежащую в основе селективность p53, при этом некоторые отчеты показывали, что в некоторых видах рака с диким типом p53 ONYX-015 на самом деле действовал лучше, чем в их мутантных аналогах p53. Эти отчеты замедлили продвижение через испытания фазы III в США, однако недавно Китай лицензировал ONYX-015 для терапевтического использования как H101 . [54] Дальнейшая разработка Onyx-015 была прекращена в начале 2000-х годов, исключительные права были переданы китайской компании Shanghai Sunway Biotech. 17 ноября 2005 года Китайское государственное управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами одобрило H101 , онколитический аденовирус, похожий на Onyx-015 (E1B-55K/E3B-удален), для использования в сочетании с химиотерапией для лечения рефрактерного рака носоглотки на поздней стадии . [55] [56] За пределами Китая продвижение ONYX-015 в клинику было в значительной степени прекращено по финансовым причинам и до тех пор, пока не будет найден реальный механизм. [57]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Harrington KJ, Pandha H, Vile RG, ред. (2008). Вирусная терапия рака . Чичестер, Англия; Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 1–13. ISBN 978-0-470-01922-1. OCLC  183831087.
  2. ^ Frew SE, Sammut SM, Shore AF, Ramjist JK, Al-Bader S, Rezaie R, Daar AS, Singer PA (2008). «Китайская биотехнология в здравоохранении и рынок на миллиард пациентов». Nature Biotechnology . 26 (1): 37–53. doi :10.1038/nbt0108-37. PMC 7096943. PMID  18183014 . 
  3. ^ abcde Garber K (2006). «Китай одобряет первую в мире терапию онколитическим вирусом для лечения рака». Журнал JNCI Национального института рака . 98 (5): 298–300. doi : 10.1093/jnci/djj111 . PMID  16507823.
  4. ^ Доронин К, Шаяхметов, ДМ (2012). «Конструирование целевых и вооруженных онколитических аденовирусов». Онколитические вирусы . Методы в молекулярной биологии. Т. 797. С. 35–52. doi :10.1007/978-1-61779-340-0_3. ISBN 978-1-61779-339-4. PMID  21948467.
  5. ^ Carette JE, Overmeer RM, Schagen FH, Alemany R, Barski OA, Gerritsen WR, Van Beusechem VW (2004). «Условно реплицирующиеся аденовирусы, экспрессирующие короткие шпилечные РНК, подавляют экспрессию целевого гена в раковых клетках». Cancer Research . 64 (8): 2663–7. doi :10.1158/0008-5472.CAN-03-3530. PMID  15087375.
  6. ^ abc Li Y, Pong RC, Bergelson JM, Hall MC, Sagalowsky AI, Tseng CP, Wang Z, Hsieh JT (1999). «Потеря экспрессии аденовирусных рецепторов в клетках рака мочевого пузыря человека: потенциальное влияние на эффективность генной терапии». Cancer Research . 59 (2): 325–30. PMID  9927041.
  7. ^ Эвертс М., Куриэль, Д. Т. (сентябрь 2004 г.). «Трансдукционное нацеливание генной терапии аденовирусного рака». Current Gene Therapy . 4 (3): 337–46. doi :10.2174/1566523043346372. PMID  15384947.
  8. ^ ab Wickham TJ (2003). «Лиганд-направленное нацеливание генов на место заболевания». Nature Medicine . 9 (1): 135–9. doi :10.1038/nm0103-135. PMID  12514727. S2CID  5381985.
  9. ^ ab Давыдова Дж., Ле Л.П., Гаврикова Т., Ванг М., Красных В., Ямамото М. (2004). "Условно-репликативные аденовирусы с повышенной инфекционностью на основе циклооксигеназы-2 для лечения аденокарциномы пищевода". Cancer Research . 64 (12): 4319–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0064 . PMID  15205347.
  10. ^ Rodriguez R, Schuur ER, Lim HY, Henderson GA, Simons JW, Henderson DR (1997). «Аденовирус с ослабленной репликацией (ARCA) CN706: селективный цитотоксический агент для клеток рака простаты, положительных по антигену простаты». Cancer Research . 57 (13): 2559–63. PMID  9205053.
  11. ^ Ylösmäki E (2008). «Создание условно реплицирующегося аденовируса на основе целенаправленного разрушения мРНК E1A специфичной для типа клеток микроРНК». Журнал вирусологии . 82 (22): 11009–11015. doi :10.1128/JVI.01608-08. PMC 2573287. PMID  18799589 . 
  12. ^ Келли Э.Дж. (2008). «Инженерная восприимчивость микроРНК для снижения патогенности вируса». Nature Medicine . 14 (11): 1278–1283. doi : 10.1038/nm.1776 . PMID  18953352.
  13. ^ Bofill-De Ros X (2014). «MiR-148a- и miR-216a-регулируемые онколитические аденовирусы, нацеленные на опухоли поджелудочной железы, ослабляют повреждение тканей без нарушения активности miRNA». Молекулярная терапия . 22 (9): 1665–1677. doi :10.1038/mt.2014.98. PMC 4435498. PMID 24895996  . 
  14. ^ Lee CY (2009). «МикроРНК-регуляция онколитического вируса простого герпеса-1 для селективного уничтожения клеток рака простаты». Clinical Cancer Research . 15 (16): 5126–5135. doi :10.1158/1078-0432.ccr-09-0051. PMID  19671871. S2CID  800019.
  15. ^ Колин А (2009). «Сконструированный лентивирусный вектор, нацеленный на астроциты in vivo». Glia . 57 (6): 667–679. doi :10.1002/glia.20795. PMID  18942755. S2CID  5006543.
  16. ^ Доронин К, Шаяхметов ДМ (2012). «Конструирование целевых и вооруженных онколитических аденовирусов». Онколитические вирусы . Методы в молекулярной биологии. Т. 797. С. 35–52. doi :10.1007/978-1-61779-340-0_3. ISBN 978-1-61779-339-4. PMID  21948467.
  17. ^ Шашкова EV, Spencer JF, Wold WS, Doronin K (2007). «Нацеливание на интерферон-α повышает противоопухолевую эффективность и снижает гепатотоксичность онколитического аденовируса с мутацией E1A и усилением распространения». Молекулярная терапия . 15 (3): 598–607. doi : 10.1038/sj.mt.6300064 .
  18. ^ Хирвинен М, Раецки М, Капанен М, Парвиайнен С, Рувинен-Лагерстрем Н, Диакону И, Нокисалми П, Тенхунен М, Хемминки А, Черулло В (2015). «Иммунологические эффекты альфа-вооруженного онколитического аденовируса с фактором некроза опухоли». Генная терапия человека . 26 (3): 134–144. дои : 10.1089/hum.2014.069. ПМИД  25557131.
  19. ^ Bortolanza S, Bunuales M, Otano I, Gonzalez-Aseguinolaza G, Ortiz-De-Solorzano C, Perez D, Prieto J, Hernandez-Alcoceba R (2009). «Лечение рака поджелудочной железы с помощью онколитического аденовируса, экспрессирующего интерлейкин-12 у сирийских хомяков». Молекулярная терапия . 17 (4): 614–622. doi :10.1038/mt.2009.9. PMC 2835109. PMID 19223865  . 
  20. ^ Питер, Малин, Кюнель, Флориан (2020). «Онколитический аденовирус в иммунотерапии рака». Рак . 12 (11): 3354. doi : 10.3390/cancers12113354 . PMC 7697649. PMID  33202717 . 
  21. ^ Ramesh N, Ge Y, Ennist DL, Zhu M, Mina M, Ganesh S, Reddy PS, Yu DC (2006). "CG0070, условно реплицирующийся гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор–вооруженный онколитический аденовирус для лечения рака мочевого пузыря". Clinical Cancer Research . 12 (1): 305–313. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1059. PMID  16397056. S2CID  2071049.
  22. ^ Церулло В, Песонен С, Диакону I, Эскутенайр С, Арстила ПТ, Уголини М, Нокисалми П, Раки М, Лаасонен Л, Саркиоя М, Раецки М, Кангасниеми Л, Гусе К, Хелминен А, Ахтиайнен Л, Ристимяки А, Райсанен -Соколовски А, Хаависто Е, Оксанен М, Карли Е, Кариоя-Каллио А, Холм С.Л., Коури М, Йоэнсуу Т, Канерва А, Хемминки А (2010). «Онколитический аденовирус, кодирующий колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, индуцирует противоопухолевый иммунитет у онкологических больных». Исследования рака . 70 (11): 4297–4309. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-3567. PMID  20484030.
  23. ^ Dias JD, Hemminki O, Diaconu I, Hirvinen M, Bonetti A, Guse K, Escutenaire S, Kanerva A, Pesonen S, Löskog A, Cerullo V, Hemminki A (2012). «Целевая иммунотерапия рака с онколитическим аденовирусом, кодирующим полностью человеческое моноклональное антитело, специфичное для CTLA-4». Gene Therapy . 19 (10): 988–998. doi : 10.1038/gt.2011.176 . PMID  22071969. S2CID  6824405.
  24. ^ Tanoue K, Rosewell Shaw A, Watanabe N, Porter C, Rana B, Gottschalk S, Brenner M, Suzuki M (2017). «Вооруженный онколитический аденовирус–экспрессирующий мини-тело PD-L1 усиливает противоопухолевые эффекты химерных антигенных рецепторов Т-клеток в солидных опухолях». Cancer Research . 77 (8): 2040–2051. doi :10.1158/0008-5472.CAN-16-1577. PMC 5392365 . PMID  28235763. 
  25. ^ Fernandes MS, Gomes EM, Butcher LD, Hernandez-Alcoceba R, Chang D, Kansopon J, Newman J, Stone MJ, Tong AW (1 августа 2009 г.). «Ингибирование роста клеток множественной миеломы человека онколитическим аденовирусом, несущим трансген лиганда CD40». Clinical Cancer Research . 15 (15): 4847–4856. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0451. PMID  19622582.
  26. ^ Eriksson E, Milenova I, Wenthe J, Ståhle M, Leja-Jarblad J, Ullenhag G, Dimberg A, Moreno R, Alemany R, Loskog A (1 октября 2017 г.). «Формирование опухолевой стромы и активация иммунной системы с помощью сигналов CD40 и 4-1BB, индуцированных вооруженным онколитическим вирусом». Clinical Cancer Research . 23 (19): 5846–5857. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-17-0285 . PMID  28536305.
  27. ^ Айллон Барбеллидо С., Кампо Траперо Х., Кано Санчес Х., Переа Гарсиа М.А., Эскудеро Кастаньо Н., Басконес Мартинес А. (2008). «Генная терапия в лечении рака полости рта: обзор литературы» (PDF) . Medicina Oral, Patologia Oral и Cirugia Bucal . 13 (1): Е15–21. ПМИД  18167474.
  28. ^ Guo J, Xin, H (24 ноября 2006 г.). «Китайская генная терапия. Разделение Запада?». Science . 314 (5803): 1232–5. doi :10.1126/science.314.5803.1232. PMID  17124300. S2CID  142897522.
  29. ^ ab Barker DD, Berk AJ (1987). «Аденовирусные белки из обеих рамок считывания E1B необходимы для трансформации клеток грызунов путем вирусной инфекции и трансфекции ДНК». Вирусология . 156 (1): 107–121. doi :10.1016/0042-6822(87)90441-7. PMID  2949421.
  30. ^ Heise C, Sampson-Johannes A, Williams A, Mccormick F, Von Hoff DD, Kirn DH (июнь 1997 г.). «ONYX-015, ослабленный геном E1B аденовирус, вызывает опухолеспецифический цитолиз и противоопухолевую эффективность, которая может быть усилена стандартными химиотерапевтическими средствами». Nature Medicine . 3 (6): 639–645. doi :10.1038/nm0697-639. PMID  9176490. S2CID  7418713.
  31. ^ "Фейсбук".
  32. ^ Джон Немунайтис, Ян Ганли, Фадло Хури, Джеймс Арсено, Джозеф Кун, Тодд Маккарти, Стивен Ландерс, Филипп Мейплз, Ларри Рим, Бритта Рэндлев, Тони Рейд, Сэм Кей, Дэвид Кирн (2000). «Избирательная репликация и онколизис в опухолях с мутацией p53 с помощью ONYX-015, аденовируса с удаленным геном E1B-55kD, у пациентов с прогрессирующим раком головы и шеи: испытание II фазы». Cancer Res . 60 (22): 6359–66. PMID  11103798.
  33. ^ Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC. Недавний прогресс в борьбе между онколитическими вирусами и опухолями. Nat Rev Cancer 2005;5:965–976.
  34. ^ Kirn D (2001). «Онколитическая виротерапия рака аденовирусом dl1520 (Onyx-015) результаты испытаний фазы I и II». Expert Opin Biol Ther . 1 (3): 525–538. doi :10.1517/14712598.1.3.525. PMID  11727523. S2CID  39588407.
  35. ^ Yu DC, Working P, Ando D (2002). «Избирательная репликация онколитических аденовирусов в качестве средств лечения рака». Curr Opin Mol Ther . 4 (5): 435–443. PMID  12435044.
  36. ^ Reid T, Warren R, Kirn D (2002). «Внутрисосудистые аденовирусные агенты у онкологических больных: уроки клинических испытаний». Cancer Gene Ther . 9 (12): 979–986. doi : 10.1038/sj.cgt.7700539 . PMC 7091735. PMID  12522437 . 
  37. ^ Freytag SO, Khil M, Stricker H, Peabody J, Menon M и др. (2002). «Фаза I исследования репликативно-компетентной аденовирусной двойной суицидной генной терапии для лечения локально рецидивирующего рака простаты». Cancer Res . 62 (17): 4968–4976. PMID  12208748.
  38. ^ ab Kuhn I, Harden P, Bauzon M, Chartier C, Nye J, Thorne S, Reid T, Ni S, Lieber A, Fisher K, Seymour L, Rubanyi GM, Harkins RN, Hermiston TW (2008). «Направленная эволюция порождает новый онколитический вирус для лечения рака толстой кишки». PLOS ONE . ​​3 (6): e2409. Bibcode :2008PLoSO...3.2409K. doi : 10.1371/journal.pone.0002409 . PMC 2423470 . PMID  18560559. 
  39. ^ Дайер А., Ди И., Кальдерон Х., Иллингворт С., Куеберува Г., Тедкасл А., Джейкман П., Чиа С.Л., Браун А., Сильва М., Барлоу Д., Бидл Дж., Хермистон Т., Фергюсон Д., Чемпион Б., Фишер К., Сеймур Л. (2017). «Онколитический аденовирус группы В энаденотуцирев опосредует неапоптотическую гибель клеток с разрушением мембраны и высвобождением воспалительных медиаторов». Молекулярная терапия онколитики . 4 : 18–30. doi :10.1016/j.omto.2016.11.003. PMC 5363721 . PMID  28345021. 
  40. ^ Дайер А., Шоэпс Б., Фрост С., Джейкман П., Скотт Э.М., Фридман Дж., Якобус Э.Дж., Сеймур Л.В. (15.01.2019). «Антагонизм гликолиза и восстановительного карбоксилирования глутамина усиливает активность онколитических аденовирусов в раковых клетках». Cancer Research . 79 (2): 331–345. doi :10.1158/0008-5472.CAN-18-1326. ISSN  1538-7445. PMID  30487139. S2CID  54162449.
  41. ^ Фогельштейн Б., Кинзлер К. (1993). «Многоступенчатая природа рака». Тенденции в генетике . 9 (4): 138–141. doi :10.1016/0168-9525(93)90209-Z. PMID  8516849.
  42. ^ Левин А. (1997). «P53, клеточный привратник роста и деления». Cell . 88 (3): 323–331. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81871-1 . PMID  9039259.
  43. ^ Райс С., Корн В. (2002). «ONYX-015: механизмы действия и клинический потенциал репликативно-селективного аденовируса». British Journal of Cancer . 86 (1): 5–11. doi :10.1038/sj.bjc.6600006. PMC 2746528. PMID  11857003 . 
  44. ^ Yew P, Berk A (1992). «Ингибирование трансактивации p53, необходимое для трансформации ранним белком 1B аденовируса». Nature . 357 (6373): 82–85. Bibcode :1992Natur.357...82Y. doi :10.1038/357082a0. PMID  1533443. S2CID  4338026.
  45. ^ Barker DD, Berk AJ (1987). «Аденовирусные белки из обеих рамок считывания E1B необходимы для трансформации клеток грызунов путем вирусной инфекции и трансфекции ДНК». Вирусология . 156 (1): 107–121. doi :10.1016/0042-6822(87)90441-7. PMID  2949421.
  46. ^ Zhao Y, Liu Z, Li L, Wu J, Zhang H, Zhang H, Lei T, Xu B (2021). «Онколитический аденовирус: перспективы иммунотерапии рака». Frontiers in Microbiology . 12 : 707290. doi : 10.3389/fmicb.2021.707290 . PMC 8334181. PMID  34367111 . 
  47. ^ Питер М, Кюнель Ф (2020). «Онколитический аденовирус в иммунотерапии рака». Рак . 12 (11): 3354. doi : 10.3390/cancers12113354 . PMC 7697649. PMID  33202717 . 
  48. ^ "CTG Labs - NCBI". clinicaltrials.gov .
  49. ^ Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, Ng L, Nye JA, Sampson-Johannes A, Fattaey A, McCormick F (1996). «Мутант аденовируса, который селективно реплицируется в опухолевых клетках человека с дефицитом p53». Science . 274 (5286): 373–376. Bibcode :1996Sci...274..373B. doi :10.1126/science.274.5286.373. PMID  8832876. S2CID  27240699.
  50. ^ Патент США 5677178, Маккормик; Фрэнсис, «Цитопатические вирусы для терапии и профилактики неоплазии», выдан 1997-10-14 
  51. ^ Khuri F, Nemunaitis J, Ganly I, Arseneau J, Tannock I, Romel L, Gore M, Ironside J, MacDougall R, Heise C, Randlev B, Gillenwater AM, Bruso P, Kaye SB, Hong WK, Kirn DH (2000). «Контролируемое исследование интратуморального ONYX-015, селективно реплицирующегося аденовируса, в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с рецидивирующим раком головы и шеи». Nature Medicine . 6 (8): 879–885. doi :10.1038/78638. PMID  10932224. S2CID  3199209.
  52. ^ Kirn D, Thorne S (2009). «Целевые и вооруженные онколитические поксвирусы: новый многомеханистический терапевтический класс для рака». Nature Reviews. Cancer . 9 (1): 64–71. doi :10.1038/nrc2545. PMID  19104515. S2CID  20344137.
  53. ^ Лю Т., Хван Т., Белл Дж., Кирн Д. (2008). «Трансляция целевых онколитических виротерапевтических средств из лаборатории в клинику и обратно: высокоценный итеративный цикл». Молекулярная терапия . 16 (6): 1006–1008. doi : 10.1038/mt.2008.70 . PMID  18500240.
  54. ^ Moon Crompton A, Kirn DH (2007). «От ONYX-015 до вооруженных вирусов коровьей оспы: образование и эволюция развития онколитических вирусов». Current Cancer Drug Targets . 7 (2): 133–9. doi :10.2174/156800907780058862. PMID  17346104.
  55. ^ Лю Т., Кирн Д. (2008). «Прогресс генной терапии и перспективы рака: онколитические вирусы». Генная терапия . 15 (12): 877–884. doi : 10.1038/gt.2008.72 . PMID  18418413.
  56. ^ "Международные одобрения: Procoralan, H101, AP2573". Medscape .
  57. ^ "Onyx усиливает акцент на разработке Bay 43-9006" (пресс-релиз). Onyx Pharma. 27 февраля 2003 г. Архивировано из оригинала 16 октября 2006 г. Получено 25 июля 2006 г.

Внешние ссылки