Экстрамедуллярный гемопоэз ( ЭМГ или иногда ЭГ [1] ) относится к гемопоэзу, происходящему за пределами мозгового вещества кости ( костного мозга ). [2] Он может быть физиологическим или патологическим.
Физиологическая ЭМГ возникает в период эмбрионального и фетального развития; в этот период основными органами кроветворения плода являются печень и селезенка.
Патологическая ЭМГ может возникнуть во взрослом возрасте, когда физиологический гемопоэз не может нормально функционировать в костном мозге, и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) вынуждены мигрировать в другие ткани, чтобы продолжить формирование клеточных компонентов крови . Патологическая ЭМГ может быть вызвана миелофиброзом , [3] талассемиями или нарушениями, вызванными в кроветворной системе.
Во время внутриутробного развития кроветворение происходит в основном в печени плода и селезенке с последующей локализацией в костном мозге. [4] Кроветворение также происходит во многих других тканях или органах, таких как желточный мешок , область аорты-гонады мезонефроса (АГМ) и лимфатические узлы . Во время развития позвоночные проходят через примитивную и окончательную фазы кроветворения. Легкие также играют роль в производстве тромбоцитов у взрослых. [5]
Примитивный гемопоэз происходит в желточном мешке во время раннего эмбрионального развития. Он характеризуется образованием примитивных ядросодержащих эритроидных клеток, которые, как полагают, происходят из эндотелиальных клеток или гемангиобластов, которые способны образовывать как эндотелиальные, так и примитивные клетки крови. Основной целью производства этих клеток будет содействие оксигенации тканей для поддержки быстрого эмбрионального роста. Эта примитивная фаза является транзиторной, и продуцируемые клетки экспрессируют эмбриональные гемоглобины (гены HBZ и HBE1 производят альфа- и бета-цепи соответственно), не являются плюрипотентными и не способны к самообновлению. [6] [7]
Окончательный гемопоэз отличается от примитивной фазы образованием гемопоэтических стволовых клеток . [8] Формирование этих клеток происходит в AGM (аорта-гонад-мезонефрос) на более поздних стадиях развития. Это происходит путем преобразования эндотелиальных клеток в гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки (HPSC) — процесс, называемый эндотелиально-гематопоэтическим переходом или EHT. Эти гемопоэтические стволовые клетки далее тесно связаны с эндотелиальными клетками на протяжении всей жизни человека. Позже они мигрируют в печень плода, где происходит большая часть физиологического EMH (внекостномозгового гемопоэза). Они также могут мигрировать в селезенку и лимфатические узлы, где может происходить гемопоэз, но в меньшей степени. Наконец, как только костный мозг развился, они мигрируют туда. [9]
Легочный гемопоэз также, по-видимому, играет важную роль у взрослых. [5] По сравнению с костным мозгом, где происходит трехлинейный гемопоэз, легкие преимущественно способствуют производству тромбоцитов через резидентную популяцию мегакариоцитов . Это подтверждается исследованиями, показывающими, что кровь, покидающая легкие, содержит больше тромбоцитов и меньше клеток-предшественников, чем кровь, поступающая в легкие. Было замечено, что в случаях тяжелой тромбоцитопении легочные мегакариоциты мигрируют из легких в костный мозг, где они помогают пополнить истощенную популяцию костного мозга. [ необходима цитата ]
У взрослых большая часть кроветворения происходит в костном мозге. Значительное производство в любом другом органе обычно является результатом патологического процесса. Когда количество эритроцитов (RBC) низкое, организм запускает гомеостатический механизм, направленный на увеличение синтеза эритроцитов, как правило, посредством выработки эритропоэтина. Если потеря эритроцитов становится серьезной, кроветворение будет происходить в экстрамедуллярных пространствах за пределами кости. [10]
Причиной патологической ЭМГ может быть одно из многих гематологических заболеваний, таких как миелофиброз , или результат облучения костного мозга. Талассемия и вызванная ею гемолитическая анемия являются еще одной важной причиной патологической ЭМГ. ЭМГ наблюдалась при многочисленных других доброкачественных гематологических заболеваниях, таких как серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз, врожденная дизэритробластическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. [10] ЭМГ также можно рассматривать как часть ответа на системное воспаление или инфекцию .
Места локализации ЭМГ могут быть широко распространены, однако наиболее распространенными являются селезенка, печень и лимфатические узлы. Другие проявления возникают в тимусе, сердце, груди, простате, широких связках, почках, надпочечниках, плевре, забрюшинной клетчатке, коже, периферических и черепных нервах и спинномозговом канале. [10] [11]
В постнатальный период селезенка становится частым местом EMH, тогда как на эмбриональных стадиях кроветворения это лишь второстепенный фактор. Несмотря на гипоксические/кислотные условия микросреды селезенки, снабженной легионом макрофагов, что делает ее негостеприимной для HSC, EMH обычно возникает в красной пульпе. Среди различных органов, связанных с EMH, селезенка представляет собой уникальное место для оценки взаимодействий гемопоэтических стволовых клеток (HSC)/ниши. [12] [11]
Нормальным для младенцев является наличие гепатической ЭМГ, поскольку они развиваются примерно до 5-недельного возраста. [13] С другой стороны, гепатическая ЭМГ у взрослых может указывать на патологическое состояние. Сюда входят трансплантация, опухоли печени, печеночные расстройства или сепсис. Гепатобластома, аденомы и гепатоцеллюлярные карциномы также могут приводить к ЭМГ у взрослых. [14] [15] Кроме того, ЭМГ часто наблюдается в печеночных синусоидах.
EMH в лимфатических узлах обычно ассоциируется с лежащими в основе кроветворными новообразованиями. Миелопролиферативные новообразования (MPN) имеют тенденцию приводить к EMH. [16] Если EMH обнаружен в лимфатических узлах взрослого или младенца, следует провести гематологическую оценку, включая подсчет клеток крови, мазок периферической крови и, возможно, биопсию костного мозга. [11]
Следующие ткани также могут быть связаны с EMH: тимус , сердце , грудь , простата , жировая ткань , надпочечники , почки , надкостница , плевральная полость , паравертебральные области, интраспинальная ткань, забрюшинная ткань, кожа, периферические и черепные нервы, позвоночный канал, пресакральная область, носоглоточная область, околоносовые пазухи и многочисленные типы доброкачественных/злокачественных новообразований. Наиболее распространенными местами EMH, связанными с неопластическим расстройством, являются селезенка, лимфатические узлы, кожа, кость, тонкий кишечник, глазница, грудь, шейка матки, носовая пазуха, средостение и мозг. [11] [17] [18] [19]
Из различных органов, связанных с EMH, селезенка представляет собой уникальное место для оценки взаимодействий HSC/ниша, поскольку это одно из наиболее распространенных мест EMH, однако она не играет важной роли в эмбриональном/развивающемся кроветворении. [11] Высокие уровни экспрессии CXCL12 были обнаружены в селезенках людей у EMH-положительных пациентов по сравнению с теми, кто был EMH-отрицательным. Высокая экспрессия CXCL12, потенциального маркера ниши костного мозга, образующей клетки, указывает на взаимодействия HSC/ниша в селезенке. [20] Исследования показали, что CXCL12 локализуется в эндотелиальных клетках синуса красной пульпы в EMH-положительных селезенках; тогда как CXCL12 был экспрессирован во всех сосудистых эндотелиальных клетках белой пульпы в селезенках у EMH-отрицательных и -положительных случаев. [20] Тот факт, что EMH часто встречается в красной пульпе, подтверждается современными данными, которые предполагают, что эндотелиальные клетки синуса селезенки, экспрессирующие CXCL12, могут способствовать прикреплению и привлечению циркулирующих кроветворных клеток-предшественников, образуя области EMH, подобные нишам костного мозга, в селезенке человека. [20]