stringtranslate.com

Инсулиноподобный фактор роста


Макромолекулярная структура инсулиноподобного фактора роста 3GF1

Инсулиноподобные факторы роста ( ИФР ) — это белки с высокой степенью сходства последовательности с инсулином . ИФР являются частью сложной системы , которую клетки используют для связи со своей физиологической средой. Эта сложная система (часто называемая «осью» ИФР) состоит из двух рецепторов клеточной поверхности ( ИФР1Р и ИФР2Р ), двух лигандов ( ИФР-1 и ИФР-2 ), семейства из семи высокоаффинных ИФР-связывающих белков ( ИФРБ1 — ИФРБ7 ), а также связанных с ними ферментов , разрушающих ИФРБ , которые в совокупности называются протеазами .

Ось IGF1/GH

«Ось» IGF также обычно называют осью гормона роста/IGF-1. Инсулиноподобный фактор роста 1 (обычно называемый IGF-1 или иногда с использованием римских цифр как IGF-I) в основном секретируется печенью в результате стимуляции гормоном роста (GH). IGF-1 важен как для регуляции нормальной физиологии, так и для ряда патологических состояний, включая рак . Было показано, что ось IGF играет роль в содействии пролиферации клеток и ингибировании гибели клеток ( апоптоз ).

Инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2, иногда IGF-II) считается основным фактором роста, необходимым для раннего развития, в то время как экспрессия IGF-1 необходима для достижения максимального роста. Исследования по нокауту генов на мышах подтвердили это, хотя другие животные, вероятно, регулируют экспрессию этих генов различными способами. Хотя IGF-2 может быть в первую очередь фетальным по действию, он также необходим для развития и функционирования таких органов, как мозг , печень и почки . [1]

Факторы, которые, как считается, вызывают изменения в уровнях ГР и ИФР-1 в кровотоке, включают генетические особенности человека, время суток, возраст, пол, уровень физической активности, уровень стресса, уровень питания, индекс массы тела (ИМТ), состояние заболевания, расу, уровень эстрогена и потребление ксенобиотиков . [2] [3] [4]

IGF-1 участвует в регуляции развития нервной системы , включая нейрогенез , миелинизацию , синаптогенез , дендритное ветвление и нейропротекцию после повреждения нейронов. Повышенные уровни IGF-I в сыворотке у детей связаны с более высоким IQ . [5]

IGF-1 формирует развитие улитки посредством контроля апоптоза . Его дефицит может вызвать потерю слуха . Уровень его в сыворотке также лежит в основе корреляции между низким ростом и снижением слуховых способностей, особенно в возрасте 3–5 лет и в возрасте 18 лет (позднее половое созревание ). [6]

Рецепторы ИФР

Известно, что IGF связывают рецептор IGF-1 , рецептор инсулина , рецептор IGF-2 , рецептор, связанный с инсулином, и, возможно, другие рецепторы. Рецептор IGF-1 является «физиологическим» рецептором. IGF-1 связывается с ним со значительно более высокой аффинностью, чем с рецептором инсулина. Как и рецептор инсулина, рецептор IGF-1 является рецепторной тирозинкиназой — то есть сигналы рецептора вызываются добавлением молекулы фосфата к определенным тирозинам. Рецептор IGF-2 связывается только с IGF-2 и действует как «клиренсный рецептор» — он не активирует внутриклеточные сигнальные пути, функционируя только как агент, секвестрирующий IGF-2, и предотвращающий сигнализацию IGF-2. [7]

Органы и ткани, пораженные ИФР-1

Поскольку многие различные типы тканей экспрессируют рецептор IGF-1, эффекты IGF-1 разнообразны. Он действует как нейротрофический фактор, вызывая выживание нейронов. Он может катализировать гипертрофию скелетных мышц , вызывая синтез белка и блокируя атрофию мышц . Он защищает клетки хряща и связан с активацией остеоцитов , и, таким образом, может быть анаболическим фактором для костей . Поскольку в высоких концентрациях он способен активировать рецептор инсулина , он также может дополнять эффекты инсулина . [8] Рецепторы для IGF-1 обнаружены в гладких мышцах сосудов, в то время как типичные рецепторы для инсулина не обнаружены в гладких мышцах сосудов. [9]

Белки, связывающие IGF

IGF-1 и IGF-2 регулируются семейством белков, известных как белки, связывающие IGF . Эти белки помогают модулировать действие IGF сложными способами, которые включают как ингибирование действия IGF путем предотвращения связывания с рецептором IGF-1, так и стимулирование действия IGF, возможно, путем содействия доставке к рецептору и увеличения периода полураспада IGF. В настоящее время существует семь охарактеризованных белков, связывающих IGF (IGFBP1 - IGFBP7). В настоящее время имеются значительные данные, предполагающие, что IGFBP играют важную роль в дополнение к их способности регулировать IGF. IGF-1 и IGFBP-3 зависят от ГР, тогда как IGFBP-1 регулируется инсулином. Продукция IGFBP-1 печенью значительно повышается во время инсулинопении, в то время как сывороточные уровни биоактивного IGF-1 увеличиваются инсулином. [10]

Заболевания, на которые влияет ИФР

Недавние исследования показывают, что ось инсулин/ИФР играет важную роль в старении . [11] Нематоды , плодовые мушки и другие организмы имеют увеличенную продолжительность жизни, когда ген, эквивалентный инсулину млекопитающих, нокаутирован . Однако довольно сложно связать это открытие с млекопитающими, поскольку в более мелком организме существует много генов (по крайней мере 37 у нематоды Caenorhabditis elegans [12] ), которые являются «инсулиноподобными» или «ИФР-1-подобными», тогда как у млекопитающих инсулиноподобные белки включают только семь членов ( инсулин , ИФР, релаксины , EPIL и релаксиноподобный фактор). [13] Человеческие инсулиноподобные гены, по-видимому, имеют различные роли с некоторыми, но меньшими перекрестными помехами, предположительно, потому что у людей есть несколько инсулиноподобных белков, подобных рецепторам. Более простые организмы, как правило, имеют меньше рецепторов; например, у нематоды C. elegans существует только один инсулиноподобный рецептор . [14] Кроме того, у C. elegans нет специализированных органов, таких как ( островки Лангерганса ), которые распознают инсулин в ответ на гомеостаз глюкозы. Более того, IGF1 влияет на продолжительность жизни нематод, вызывая образование Дауэра , стадию развития личинки C. elegans . У млекопитающих нет корреляции. Поэтому остается открытым вопрос о том, могут ли IGF-1 или инсулин у млекопитающих нарушать старение, хотя есть предположение, что явления ограничения питания могут быть связаны. [15]

Другие исследования начинают раскрывать важную роль, которую IGF играют в таких заболеваниях, как рак и диабет , показывая, например, что IGF-1 стимулирует рост клеток рака как простаты, так и груди. Исследователи не полностью согласны относительно степени риска рака, который представляет IGF-1. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Юнис, Шейди (27 февраля 2018 г.). «Ось ZBED6–IGF2 оказывает большое влияние на рост скелетных мышц и внутренних органов у плацентарных млекопитающих». PNAS . 9 (115): E2048–E2057. Bibcode :2018PNAS..115E2048Y. doi : 10.1073/pnas.1719278115 . PMC  5834713 . PMID  29440408.
  2. ^ Takahashi Y, Kipnis DM, Daughaday WH (сентябрь 1968 г.). «Секреция гормона роста во время сна». Журнал клинических исследований . 47 (9): 2079–90. doi :10.1172/JCI105893. PMC 297368. PMID  5675428 . 
  3. ^ Giustina A, Mazziotti G, Canalis E (август 2008 г.). «Гормон роста, инсулиноподобные факторы роста и скелет». Endocrine Reviews . 29 (5): 535–59. doi :10.1210/er.2007-0036. PMC 2726838. PMID  18436706 . 
  4. ^ Sutton J, Lazarus L (октябрь 1976 г.). «Гормон роста при физических упражнениях: сравнение физиологических и фармакологических стимулов». Журнал прикладной физиологии . 41 (4): 523–7. doi :10.1152/jappl.1976.41.4.523. PMID  985395.
  5. ^ Gunnell D, Miller LL, Rogers I, Holly JM (ноябрь 2005 г.). "Связь инсулиноподобного фактора роста I и связывающего инсулиноподобный фактор роста белка-3 с коэффициентом интеллекта среди детей в возрасте от 8 до 9 лет в лонгитюдном исследовании родителей и детей Avon". Pediatrics . 116 (5): e681-6. doi :10.1542/peds.2004-2390. PMID  16263982.
  6. ^ Welch D, Dawes PJ (октябрь 2007 г.). «Слух у детей связан с темпами роста в младенчестве и подростковом возрасте». Pediatric Research . 62 (4): 495–8. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181425869 . PMID  17667854.
  7. ^ Розенцвейг, Стивен А.; Атрея, Ханудатта С. (15.10.2010). «Определение пути к системе таргетинга инсулиноподобного фактора роста при раке». Биохимическая фармакология . 80 (8): 1115–1124. doi :10.1016/j.bcp.2010.06.013. ISSN  0006-2952. PMC 2934757. PMID 20599789  . 
  8. ^ Буше, Джереми; Ценг, Ю-Хуа; Кан, К. Рональд (28.05.2010). «Рецепторы инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 действуют как лиганд-специфические амплитудные модуляторы общего пути, регулирующего транскрипцию генов». Журнал биологической химии . 285 (22): 17235–17245. doi : 10.1074/jbc.M110.118620 . ISSN  0021-9258. PMC 2878077. PMID 20360006  . 
  9. ^ Bornfeldt KE, Arnqvist HJ, Dahlkvist HH, Skottner A, Wikberg JE (апрель 1988 г.). «Рецепторы инсулиноподобного фактора роста I в плазматических мембранах, выделенных из бычьих брыжеечных артерий». Acta Endocrinologica . 117 (4): 428–34. doi :10.1530/acta.0.1170428. PMID  2968745.
  10. ^ Brismar, K.; Fernqvist-Forbes, E.; Wahren, J.; Hall, K. (1994). «Влияние инсулина на печеночную продукцию белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), IGFBP-3 и IGF-I при инсулинозависимом диабете». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 79 (3): 872–878. doi :10.1210/jcem.79.3.7521354. ISSN  0021-972X. PMID  7521354.
  11. ^ Kenyon CJ (март 2010 г.). «Генетика старения». Nature . 464 (7288): 504–12. Bibcode :2010Natur.464..504K. doi :10.1038/nature08980. PMID  20336132. S2CID  2781311.
  12. ^ Pierce SB, Costa M, Wisotzkey R, Devadhar S, Homburger SA, Buchman AR и др. (март 2001 г.). «Регуляция сигнализации рецептора DAF-2 человеческим инсулином и ins-1, членом необычно большого и разнообразного семейства генов инсулина C. elegans». Genes & Development . 15 (6): 672–86. doi :10.1101/gad.867301. PMC 312654 . PMID  11274053. 
  13. ^ Хоннен, Себастьян Дж.; Бюхтер, Кристиан; Шредер, Верена; Хоффманн, Михаэль; Кохара, Юджи; Кампкёттер, Андреас; Боссингер, Олаф (16.02.2012). "C. elegans VANG-1 модулирует продолжительность жизни с помощью сигналов, подобных инсулину/ИФР-1". PLOS ONE . 7 (2): e32183. Bibcode : 2012PLoSO...732183H. doi : 10.1371/journal.pone.0032183 . ISSN  1932-6203. PMC 3281126. PMID 22359667  . 
  14. ^ Кимура КД, Тиссенбаум ХА, Лю И, Рувкун Г (август 1997 г.). "daf-2, ген, подобный инсулиновому рецептору, который регулирует продолжительность жизни и диапаузу у Caenorhabditis elegans". Science . 277 (5328): 942–6. doi :10.1126/science.277.5328.942. PMID  9252323.
  15. ^ Венц, Ричард; Пекеч, Тина; Катич, Искра; Циоск, Рафал; Эвальд, Колин Ив (10.09.2021). «Целевая деградация рецептора инсулина DAF-2/ИФР-1 в конце жизни способствует долголетию без патологий, связанных с ростом». eLife . 10 : e71335. doi : 10.7554/eLife.71335 . ISSN  2050-084X. PMC 8492056 . PMID  34505574. 
  16. ^ Woods AG, Guthrie KM, Kurlawalla MA, Gall CM (апрель 1998 г.). «Вызванное деафферентацией увеличение экспрессии РНК-мессенджера инсулиноподобного фактора роста-1 в гиппокампе значительно ослаблено у крыс среднего и пожилого возраста». Neuroscience . 83 (3): 663–8. doi :10.1016/S0306-4522(97)00539-3. PMID  9483550. S2CID  208782267.