stringtranslate.com

Протеинкиназа С

В клеточной биологии протеинкиназа C , обычно сокращенно PKC (EC 2.7.11.13), представляет собой семейство ферментов протеинкиназ , которые участвуют в контроле функции других белков посредством фосфорилирования гидроксильных групп аминокислотных остатков серина и треонина на эти белки или член этого семейства. Ферменты PKC, в ​​свою очередь, активируются такими сигналами, как увеличение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Ca 2+ ). [1] Следовательно, ферменты PKC играют важную роль в нескольких каскадах передачи сигнала . [2]

В биохимии семейство PKC состоит из пятнадцати изоферментов человека. [3] Они разделены на три подсемейства в зависимости от требований к вторичному мессенджеру: традиционные (или классические), новые и атипичные. [4] Обычные (c)PKC содержат изоформы α, β I , β II и γ. Для активации им необходимы Ca 2+ , DAG и фосфолипид , такой как фосфатидилсерин . Новые (n)PKC включают изоформы δ, ε, η и θ и требуют DAG, но не требуют Ca 2+ для активации. Таким образом, обычные и новые ПКС активируются посредством того же пути передачи сигнала , что и фосфолипаза С. С другой стороны, атипичные (а)ПКС (включая изоформы протеинкиназы Mζ и ι/λ) не требуют для активации ни Ca 2+ , ни диацилглицерина. Термин «протеинкиназа С» обычно относится ко всему семейству изоформ. Различные классы PKC, обнаруженные у челюстных позвоночных , происходят от 5 предковых членов семейства PKC (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD), которые расширились за счет дупликации генома . [5] Более широкое семейство PKC является древним и может быть обнаружено еще у грибов , а это означает, что семейство PKC присутствовало у последнего общего предка опистоконтов .

Человеческие изоферменты

Состав

Структура всех ПКС состоит из регуляторного домена и каталитического домена ( активного сайта ), связанных между собой шарнирной областью . Каталитическая область высоко консервативна среди различных изоформ , а также, в меньшей степени, среди каталитической области других серин/треониновых киназ . Различия в требованиях ко второму мессенджеру в изоформах обусловлены регуляторной областью, которая схожа внутри классов, но различается между ними. Большая часть кристаллической структуры каталитической области ПКС не определена, за исключением ПКС тета и йота. Благодаря сходству с другими киназами, кристаллическая структура которых определена, структуру можно точно предсказать.

Регуляторный

Регуляторный домен или аминоконец PKC содержит несколько общих субрегионов. Домен C1 , присутствующий во всех изоформах PKC, имеет сайт связывания для DAG, а также негидролизуемых, нефизиологических аналогов, называемых эфирами форбола . Этот домен функционален и способен связывать DAG как в обычных, так и в новых изоформах, однако домен C1 в атипичных PKC не способен связываться с DAG или сложными эфирами форбола. Домен C2 действует как сенсор Ca 2+ и присутствует как в обычных, так и в новых изоформах, но функционирует как сенсор Ca 2+ только в обычных изоформах. Псевдосубстратная область, которая присутствует во всех трех классах ПКС, представляет собой небольшую последовательность аминокислот, которые имитируют субстрат и связывают полость связывания субстрата в каталитическом домене, в ней отсутствуют критические фосфоакцепторные остатки серина и треонина, сохраняющие фермент неактивным . Когда Ca 2+ и DAG присутствуют в достаточных концентрациях, они связываются с доменами C2 и C1 соответственно и рекрутируют PKC на мембрану. Это взаимодействие с мембраной приводит к высвобождению псевдосубстрата из каталитического центра и активации фермента. Однако для того, чтобы эти аллостерические взаимодействия могли произойти, PKC сначала должна быть правильно свернута и иметь правильную конформацию, позволяющую осуществлять каталитическое действие. Это зависит от фосфорилирования каталитической области, обсуждаемого ниже.

Каталитический

Каталитическая область или киназное ядро ​​PKC позволяет выполнять различные функции; Киназы PKB (также известные как Akt ) и PKC содержат примерно 40% сходства аминокислотных последовательностей. Это сходство увеличивается до ~70% по PKC и даже выше при сравнении внутри классов. Например, две атипичные изоформы ПКС, ζ и ι/λ, идентичны на 84% (Selbie et al., 1993). Из более чем 30 структур протеинкиназ, кристаллическая структура которых была обнаружена, все имеют одинаковую основную организацию. Они представляют собой двудольную структуру с β-листом, состоящим из N-концевой доли, и α-спиралью, составляющей С-концевую долю. Как АТФ-связывающий белок (АТФ), так и сайты связывания субстрата расположены в щели, образованной этими двумя концевыми долями. Здесь также связывается псевдосубстратный домен регуляторной области.

Другой особенностью каталитической области PKC, которая важна для жизнеспособности киназы, является ее фосфорилирование. Обычные и новые PKC имеют три сайта фосфорилирования, называемые: петля активации , мотив поворота и гидрофобный мотив. Атипичные ПКС фосфорилируются только по петле активации и мотиву поворота. Фосфорилирование гидрофобного мотива становится ненужным из-за присутствия глутаминовой кислоты вместо серина, который, будучи отрицательным зарядом, действует аналогично фосфорилированному остатку. Эти события фосфорилирования необходимы для активности фермента, а 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 ( PDPK1 ) является вышестоящей киназой, ответственной за инициацию процесса путем трансфосфорилирования петли активации. [6]

Консенсусная последовательность ферментов протеинкиназы С аналогична последовательности протеинкиназы А , поскольку она содержит основные аминокислоты, близкие к Ser/Thr, подлежащим фосфорилированию. Их субстратами являются, например, белки MARCKS , киназа MAP , ингибитор фактора транскрипции IκB, рецептор витамина D3 VDR , киназа Raf , кальпаин и рецептор эпидермального фактора роста .

Активация

После активации ферменты протеинкиназы C транслоцируются на плазматическую мембрану с помощью белков RACK (мембраносвязанный рецептор для активированных белков протеинкиназы C). Ферменты протеинкиназы C известны своей долговременной активацией: они остаются активированными после первоначального сигнала активации или после исчезновения волны Ca 2+ . Предполагается, что это достигается за счет продукции диацилглицерина из фосфатидилинозитола с помощью фосфолипазы ; жирные кислоты также могут играть роль в долгосрочной активации. Критической частью активации PKC является транслокация на клеточную мембрану . Интересно, что этот процесс нарушается в условиях микрогравитации , что вызывает иммунодефицит космонавтов . [7]

Функция

ПКС приписывают множество функций. Постоянно повторяющиеся темы заключаются в том, что PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, в модуляции событий мембранной структуры, в регуляции транскрипции, в опосредовании иммунных ответов, в регуляции роста клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются за счет PKC-опосредованного фосфорилирования других белков. PKC играет важную роль в иммунной системе посредством фосфорилирования белков семейства CARD-CC и последующей активации NF-κB . [8] Однако белки-субстраты, участвующие в фосфорилировании, различаются, поскольку экспрессия белков различна в разных типах клеток. Таким образом, эффекты ПКС специфичны для типа клеток:

Патология

Протеинкиназа C, активируемая эфиром форболового промотора опухоли , может фосфорилировать мощные активаторы транскрипции и, таким образом, приводить к усилению экспрессии онкогенов, способствуя прогрессированию рака [21] или вмешиваться в другие явления. Однако длительное воздействие эфира форбола способствует снижению регуляции протеинкиназы C. Мутации с потерей функции [22] и низкие уровни белка PKC [23] преобладают при раке, что подтверждает общую опухолесупрессирующую роль протеинкиназы. С.

Ферменты протеинкиназы С являются важными медиаторами сосудистой проницаемости и участвуют в различных сосудистых заболеваниях, включая расстройства, связанные с гипергликемией при сахарном диабете, а также повреждение эндотелия и тканей, связанные с сигаретным дымом. Активации PKC низкого уровня достаточно, чтобы обратить вспять хиральность клеток посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы/AKT и изменить организацию соединительных белков между клетками с противоположной хиральностью, что приводит к неожиданному существенному изменению проницаемости эндотелия, что часто приводит к воспалению и заболеванию. [24]

Ингибиторы

Ингибиторы протеинкиназы С, такие как рубоксистаурин , потенциально могут быть полезны при периферической диабетической нефропатии . [25]

Хелеритрин — природный селективный ингибитор ПКС. Другими природными PKCI являются миябенол C , мирицитрин , госсипол .

Другие PKCI: Вербаскозид , BIM-1 , Ro31-8220 .

Бриостатин 1 может действовать как ингибитор ПКС; Его исследовали на рак.

Тамоксифен является ингибитором ПКС. [26]

Активаторы

Активатор протеинкиназы С ингенол мебутат , полученный из растения Euphorbia peplus , одобрен FDA для лечения актинического кератоза . [27] [28]

Бриостатин 1 может действовать как активатор PKCe и по состоянию на 2016 год исследуется на предмет лечения болезни Альцгеймера . [29]

12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ПМА или ТРА) представляет собой имитатор диацилглицерина , который может активировать классические ПКС. Его часто используют вместе с иономицином , который обеспечивает кальций-зависимые сигналы, необходимые для активации некоторых ПКС.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Уилсон Ч., Али Э.С., Скримджер Н., Мартин А.М., Хуа Дж., Таллис Г.А., Рычков Г.Ю., Барритт Г.Дж. (2015). «Стеатоз ингибирует вход Ca²⁺ в клетки печени и снижает Ca²⁺ в ЭР посредством протеинкиназы C-зависимого механизма». Биохимический журнал . 466 (2): 379–90. дои : 10.1042/BJ20140881. ПМИД  25422863.
  2. ^ Али ES, Хуа Дж., Уилсон CH, Таллис Г.А., Чжоу Ф.Х., Рычков Г.Я., Барритт Г.Дж. (2016). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 обращает вспять нарушенную внутриклеточную передачу сигналов Ca2+ в стеатотических гепатоцитах». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1863 (9): 2135–46. дои : 10.1016/j.bbamcr.2016.05.006 . ПМИД  27178543.
  3. ^ Меллор Х., Паркер П.Дж. (июнь 1998 г.). «Расширенное суперсемейство протеинкиназ C». Биохимический журнал . 332. 332 (Часть 2): 281–92. дои : 10.1042/bj3320281. ПМЦ 1219479 . ПМИД  9601053. 
  4. ^ Нисидзука Ю. (апрель 1995 г.). «Протеинкиназа C и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов». Журнал ФАСЭБ . 9 (7): 484–96. дои : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . PMID  7737456. S2CID  31065063.
  5. ^ Гарсия-Консехо А, Лархаммар Д (2021). «Эволюция семейства протеинкиназ C у челюстных позвоночных». Дев Биол . 479 : 77–90. дои : 10.1016/j.ydbio.2021.07.013 . ПМИД  34329618.
  6. ^ Балендран А., Бионди Р.М., Чунг ПК, Касамайор А., Дик М., Алесси Д.Р. (июль 2000 г.). «Участок стыковки 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1) необходим для фосфорилирования протеинкиназы Czeta (PKCzeta) и PKC-родственной киназы 2 с помощью PDK1». Журнал биологической химии . 275 (27): 20806–13. дои : 10.1074/jbc.M000421200 . PMID  10764742. S2CID  27535562.
  7. ^ Хаушильд, Свантье; Таубер, Свантье; Лаубер, Беатрис; Тиль, Кора С.; Слой, Лилиана Э.; Ульрих, Оливер (1 ноября 2014 г.). «Регуляция Т-клеток в условиях микрогравитации. Современные знания, полученные в результате экспериментов in vitro, проведенных в космосе, параболических полетах и ​​наземных объектах». Акта Астронавтика . 104 (1): 365–377. Бибкод : 2014AcAau.104..365H. дои : 10.1016/j.actaastro.2014.05.019 . ISSN  0094-5765.
  8. ^ Стаал, Йенс; Дриг, Ясмин; Хэгман, Мира; Крайке, Марья; Илиаки, Стилиани; Ваннест, Домиен; Лорк, Мари; Афонина Инна С.; Браун, Харальд; Бейерт, Руди (13 августа 2020 г.). «Определение комбинаторного пространства узлов передачи сигналов PKC::CARD-CC». Журнал ФЭБС . 288 (5): 1630–1647. дои : 10.1111/февраль 15522. ISSN  1742-4658. PMID  32790937. S2CID  221123226.
  9. ^ аб Бьянкани П., Харнетт К.М. (2006). «Передача сигнала в кольцевой мышце нижнего пищеводного сфинктера, ЧАСТЬ 1: Полость рта, глотка и пищевод». Моторика желудочно-кишечного тракта онлайн . doi : 10.1038/gimo24 (неактивен 31 января 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  10. ^ abcde Фитцпатрик Д., Первс Д., Августин Дж. (2004). «Таблица 20:2». Нейронаука (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  11. ^ Чоу ЕС, Капелло С.А., Левин Р.М., Лонгхерст, Пенсильвания (декабрь 2003 г.). «Возбуждающие альфа1-адренорецепторы преобладают над тормозными бета-рецепторами в дорсальном детрузоре кролика». Журнал урологии . 170 (6, часть 1): 2503–7. дои : 10.1097/01.ju.0000094184.97133.69. ПМИД  14634460.
  12. ^ abcdefghijk Rang HP, Дейл М.М., Риттер Дж.М., Мур ПК (2003). «Гл. 10». Фармакология (5-е изд.). Эльзевир Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.
  13. ^ Козлов Д.С., Андерссон К. (1 января 2013 г.). «Физиологические и фармакологические аспекты семявыносящих протоков - обновленная информация». Границы в фармакологии . 4 : 101. дои : 10.3389/fphar.2013.00101 . ПМЦ 3749770 . ПМИД  23986701. 
  14. ^ Сандерс К.М. (июль 1998 г.). «Рецепторы, связанные с G-белком, в физиологии желудочно-кишечного тракта. IV. Нейронная регуляция гладких мышц желудочно-кишечного тракта». Американский журнал физиологии . 275 (1 часть 1): G1-7. doi :10.1152/ajpgi.1998.275.1.G1. ПМИД  9655677.
  15. ^ Паркер К., Брантон Л., Гудман Л.С., Лазо Дж.С., Гилман А. (2006). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. п. 185. ИСБН 978-0-07-142280-2.
  16. ^ «Ген Энтрез: холинергический рецептор CHRM1, мускариновый 1» .
  17. ^ аб Уолтер Ф. Борон (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. ISBN 978-1-4160-2328-9.Страница 787
  18. ^ Барре А., Берту С., Де Бундель Д., Валжент Э., Бокарт Дж., Марин П., Бекамель С. (2016). «Пресинаптические рецепторы серотонина 2А модулируют таламокортикальную пластичность и ассоциативное обучение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (10): E1382–91. Бибкод : 2016PNAS..113E1382B. дои : 10.1073/pnas.1525586113 . ПМК 4791007 . ПМИД  26903620. 
  19. ^ Джалил С.Дж., Сактор Т.К., Шоуваль Х.З. (2015). «Атипичные PKC в поддержании памяти: роль обратной связи и избыточности». Обучение и память . 22 (7): 344–53. дои : 10.1101/lm.038844.115. ПМЦ 4478332 . ПМИД  26077687. 
  20. ^ Борон, Уолтер Ф. Медицинская физиология .
  21. ^ Ямасаки Т., Такахаси А., Пан Дж., Ямагути Н., Ёкояма К.К. (март 2009 г.). «Фосфорилирование фактора транскрипции активации-2 по серину 121 с помощью протеинкиназы C контролирует активацию транскрипции, опосредованную c-Jun». Журнал биологической химии . 284 (13): 8567–81. дои : 10.1074/jbc.M808719200 . ПМК 2659215 . ПМИД  19176525. 
  22. ^ Антал CE, Хадсон AM, Канг Э, Занка С, Вирт С, Стивенсон Н.Л., Троттер Э.В., Гальегос Л.Л., Миллер С.Дж., Фурнари Ф.Б., Хантер Т., Брогнар Дж., Ньютон AC (январь 2015 г.). «Связанные с раком мутации протеинкиназы C раскрывают роль киназы как супрессора опухоли». Клетка . 160 (3): 489–502. doi :10.1016/j.cell.2015.01.001. ПМЦ 4313737 . ПМИД  25619690. 
  23. ^ Баффи Т.Р., Ван А.Н., Чжао В., Миллс ГБ, Ньютон AC (март 2019 г.). «Контроль качества протеинкиназы C с помощью фосфатазы PHLPP1 раскрывает механизм потери функции при раке». Молекулярная клетка . 74 (2): 378–392.е5. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.018. ПМК 6504549 . ПМИД  30904392. 
  24. ↑ Фан Дж, Рэй П, Лу Ю, Каур Дж, Шварц Дж, Ван Л (24 октября 2018 г.). «Клеточная хиральность регулирует межклеточные соединения и проницаемость эндотелия». Достижения науки . 4 (10): eaat2111. Бибкод : 2018SciA....4.2111F. doi : 10.1126/sciadv.aat2111. ПМК 6200360 . ПМИД  30397640. 
  25. ^ Андерсон П.В., Макгилл Дж.Б., Таттл КР (сентябрь 2007 г.). «Ингибирование бета-киназы С: перспективы лечения диабетической нефропатии». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 16 (5): 397–402. doi : 10.1097/MNH.0b013e3281ead025. PMID  17693752. S2CID  72887329.
  26. ^ Сарате, Карлос А.; Манджи, Хусейни К. (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». Препараты ЦНС . 23 (7): 569–582. дои : 10.2165/00023210-200923070-00003. ISSN  1172-7047. ПМК 2802274 . ПМИД  19552485. 
  27. ^ Силлер Г., Гебауэр К., Велберн П., Кацамас Дж., Огборн С.М. (февраль 2009 г.). «Гель PEP005 (ингенол мебутат), новое средство для лечения актинического кератоза: результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования фазы IIa под контролем носителя». Австралазийский журнал дерматологии . 50 (1): 16–22. дои : 10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID  19178487. S2CID  19308099.
  28. ^ «FDA одобряет гель Picato® (мебутат ингенола), первое и единственное местное лечение актинического кератоза (АК) с приемом один раз в день в течение 2 или 3 дней подряд» . Электронная медицина . Yahoo! Финансы. 25 января 2012. Архивировано из оригинала 10 февраля 2012 года . Проверено 14 февраля 2012 г.
  29. ^ Представлен измененный протокол FDA для фазы 2b испытания усовершенствованной терапии болезни Альцгеймера. август 2016 г.

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть медиафайлы, связанные с активаторами протеинкиназы C и PKC .