Смещение мутаций — это закономерность, при которой мутации определенного типа происходят чаще, чем ожидалось в условиях единообразия. Типы чаще всего определяются молекулярной природой мутационных изменений, но иногда они основаны на последующих эффектах, например, Ostrow, et al. [1]
Концепция мутационной предвзятости появляется в нескольких научных контекстах, чаще всего в молекулярных исследованиях эволюции, где мутационная предвзятость может быть использована для объяснения таких явлений, как систематические различия в использовании кодонов или составе генома между видами. [2] Локусы с короткими тандемными повторами (STR) , используемые в судебно-медицинской идентификации, могут демонстрировать предвзятые закономерности увеличения и потери повторов. [3] В исследованиях рака некоторые типы опухолей имеют отличительные мутационные признаки , которые отражают различия во вкладе мутационных путей. Мутационные сигнатуры оказались полезными как для обнаружения, так и для лечения.
Недавние исследования возникновения устойчивости к противомикробным и противораковым препаратам показывают, что мутационные ошибки являются важным фактором, определяющим распространенность различных типов резистентных штаммов или опухолей. [4] [5] Таким образом, знание о предвзятости мутаций можно использовать для разработки более устойчивых к эволюции методов лечения. [4]
Когда предвзятость мутации упоминается как возможная причина некоторой закономерности в эволюции, это обычно является применением теории предвзятости прибытия , а альтернативные гипотезы могут включать отбор, предвзятую конверсию генов и демографические факторы.
В прошлом из-за технической сложности обнаружения редких мутаций большинство попыток охарактеризовать спектр мутаций основывались на системах репортерных генов или на закономерностях предположительно нейтральных изменений в псевдогенах. Совсем недавно были предприняты попытки использовать метод MA (накопления мутаций) и высокопроизводительное секвенирование (например, [6] ).
Случаи мутационной предвзятости цитируются сторонниками мутационизма расширенного эволюционного синтеза , которые утверждают, что мутационная предвзятость является совершенно новым эволюционным принципом. Эта точка зрения подверглась критике со стороны Эрика Свенссона. [7] В обзоре Свенссона и Дэвида Бергера, проведенном в 2019 году, сделан вывод, что «мы находим мало поддержки мутационной предвзятости как независимой силы в адаптивной эволюции, хотя она может взаимодействовать с отбором в условиях небольшого размера популяции и когда постоянная генетическая изменчивость полностью ограничена». согласуется со стандартной эволюционной теорией». [8] В отличие от Свенссона и Бергера, в обзоре Арлина Штольцфуса и его коллег в 2023 году был сделан вывод о том, что существуют убедительные эмпирические доказательства и теоретические аргументы в пользу того, что предвзятость мутаций оказывает предсказуемое влияние на генетические изменения, зафиксированные в процессе адаптации. [9]
Канонические нуклеотиды ДНК включают 2 пурина (А и G) и 2 пиримидина (Т и С). В литературе по молекулярной эволюции термин « переход» используется для обозначения изменений нуклеотидов внутри химического класса, а термин «трансверсия» — для обозначения изменений из одного химического класса в другой. Каждый нуклеотид подвергается одному переходу (например, Т в С) и двум трансверсиям (например, Т в А или Т в G).
Поскольку сайт (или последовательность) подвергается вдвое большему количеству трансверсий, чем переходов, общая скорость трансверсий для последовательности может быть выше, даже если скорость переходов выше для каждого пути. В литературе по молекулярной эволюции смещение скорости для каждого пути обычно обозначается κ (каппа), так что, если скорость каждой трансверсии равна u , скорость каждого перехода равна κu . Тогда совокупное соотношение скоростей (переходов к трансверсиям) равно R = (1 * κu)/(2 * u) = κ/2 . Например, у дрожжей κ ~ 1,2 [ 10] , следовательно, совокупное смещение составляет R = 1,2/2 = 0,6 , тогда как у E. coli κ ~ 4 , так что R ~ 2 .
У различных организмов переходные мутации происходят в несколько раз чаще, чем можно было бы ожидать в условиях единообразия. [11] Смещение в вирусах животных иногда гораздо более радикальное, например, 31 из 34 нуклеотидных мутаций в недавнем исследовании ВИЧ были переходами. [12] Как отмечалось выше, склонность к переходам слаба у дрожжей и, по-видимому, отсутствует у кузнечика Podisma pedestris . [13]
Предвзятость мужской мутации также называют «эволюцией, управляемой мужчинами». Частота мутаций зародышевой линии у мужчин обычно выше, чем у женщин. [14] Феномен предвзятости мужской мутации наблюдался у многих видов. [15]
В 1935 году британско-индийский ученый Дж. Б. С. Холдейн обнаружил, что при гемофилии нарушение свертываемости крови, возникающее в Х-хромосомах, обусловлено мутацией зародышевой линии отца. [16] Затем он выдвинул гипотезу о том, что мужская зародышевая линия вносит необычайно больше мутаций в последующие поколения, чем мутация женской зародышевой линии . [17]
В 1987 году Такаси Мията и др. разработал подход для проверки гипотезы Холдейна. [18] Если α представляет собой отношение частоты мутаций у самцов к частоте мутаций у самок, Y и X обозначаются как Y, а частота мутаций в X-связанной последовательности включает в себя соотношение частоты мутаций Y-связанной последовательности к частоте мутаций в Х-связанной последовательности. Скорость мутации последовательности составляет:
Среднее соотношение Y/X у высших приматов составляет 2,25. [19] Используя это уравнение, мы могли оценить соотношение частоты мутаций самцов и самок α ≈ 6. У некоторых организмов с более коротким временем генерации, чем у людей, частота мутаций у самцов также выше, чем у самок. Потому что клеточные деления у самцов обычно не такие большие. Соотношение числа делений половых клеток от одного поколения к другому у мужчин и женщин меньше, чем у человека. [20] [21] [22]
Существуют и другие гипотезы, которые хотят объяснить предвзятость мужской мутации. Они полагают, что это может быть вызвано тем, что частота мутаций в Y-связанной последовательности выше, чем частота мутаций в X-связанной последовательности. Геном мужской зародышевой линии сильно метилирован и более склонен к мутациям, чем женский. Х-хромосомы подвергаются более очищающим селективным мутациям на гемизиготных хромосомах. [23] Чтобы проверить эту гипотезу, люди используют птиц для изучения уровня их мутаций. [24] [25] В отличие от человека, самцы птиц являются гомогаметами (WW), а самки — гетерогаметами (WZ). Они обнаружили, что соотношение самцов и самок птиц в частоте мутаций колеблется от 4 до 7. [26] Также было доказано, что смещение мутаций в основном является результатом большего количества мутаций зародышевой линии самцов, чем самок.
Мутация — это наследуемое изменение генетической информации короткого участка последовательности ДНК. Мутации можно разделить на репликационно-зависимые и репликационно-независимые мутации. Таким образом, существует два типа механизмов мутаций, объясняющих феномен предвзятости мужских мутаций.
Число делений половых клеток у самок постоянно и значительно меньше, чем у самцов. У самок большинство первичных ооцитов формируется при рождении. Число клеточных делений, произошедших при образовании зрелой яйцеклетки, постоянно. У мужчин в процессе сперматогенеза требуется больше делений клеток . Мало того, цикл сперматогенеза бесконечен. Сперматогонии будут продолжать делиться на протяжении всей продуктивной жизни самца. Число делений мужских зародышевых клеток при производстве не только выше, чем число делений женских зародышевых клеток, но также увеличивается по мере увеличения возраста самцов. [27]
Можно было бы ожидать, что скорость мужских мутаций будет аналогична скорости деления мужских зародышевых клеток. Но лишь немногие виды соответствуют оценкам скорости мутаций самцов. [22] Даже у этих видов соотношение частоты мутаций между мужчинами и женщинами ниже, чем соотношение между мужчинами и женщинами в количестве делений зародышевых клеток. [28]
Неравномерные оценки соотношения частоты мутаций между мужчинами и женщинами приводят к еще одному важному механизму, который сильно влияет на предвзятость мужских мутаций. Мутации в сайтах CpG приводят к переходу C-to-T. [29] Эти замены нуклеотидов C-to-T происходят в 10-50 раз быстрее, чем в участках покоя в последовательностях ДНК, особенно вероятно они появляются в мужских и женских зародышевых линиях. [30] Мутация CpG почти не выражает каких-либо половых предубеждений из-за независимости репликации и эффективно снижает соотношение частоты мутаций между мужчинами и женщинами. [31] Кроме того, мутации, зависящие от соседей, также могут вызывать отклонения в частоте мутаций и могут не иметь никакого отношения к репликации ДНК. Например, если мутации, возникшие в результате воздействия мутагенов, демонстрируют слабую предвзятость мужской мутации, например, при воздействии ультрафиолетового света. [32]
Смещение GC-AT — это смещение, оказывающее суммарное влияние на содержание GC. Например, если сайты G и C просто более изменчивы, чем сайты A и T, при прочих равных условиях это приведет к чистому понижающему давлению на контент GC. Исследования накопления мутаций указывают на сильное многократное смещение в сторону АТ в митохондриях D. melanogaster [33] и более скромное двукратное смещение в сторону АТ у дрожжей. [10]
Распространенная идея в литературе по молекулярной эволюции состоит в том, что использование кодонов и состав генома отражают эффекты предвзятости мутаций, например, использование кодонов рассматривается с помощью модели «дрейф мутации-отбора», сочетающей в себе предвзятость мутаций, отбор предпочтительных для трансляции кодонов и дрейф. . В той степени, в которой в этой модели преобладает мутационное смещение, мутационное смещение в сторону GC ответственно за геномы с высоким содержанием GC, а аналогично противоположное смещение ответственно за геномы с низким содержанием GC. [34]
Начиная с 1990-х годов стало ясно, что конверсия генов, обусловленная GC , является основным фактором (ранее непредвиденным) в влиянии на содержание GC в диплоидных организмах, таких как млекопитающие. [35]
Аналогичным образом, хотя вполне возможно, что состав бактериального генома сильно отражает предвзятости GC и AT, существование предполагаемых мутационных предубеждений не было доказано. Действительно, Хершберг и Петров предполагают, что мутация в большинстве бактериальных геномов смещена в сторону АТ, даже если геном не богат АТ. [2]
Концепция мутационной предвзятости, как она определена выше, не подразумевает предвидения, замысла или даже специально развитой тенденции, например, предвзятость может возникнуть просто как побочный эффект процессов репарации ДНК. В настоящее время не существует устоявшейся терминологии для систем, генерирующих мутации, которые имеют тенденцию производить полезные мутации. Термин «направленная мутация» или адаптивная мутация иногда используется, подразумевая процесс мутации, который напрямую воспринимает условия и реагирует на них. Когда смысл заключается просто в том, что система мутаций настроена на усиление производства полезных мутаций при определенных условиях, была предложена терминология «стратегии мутаций» [38] или « естественная генная инженерия » [39] , но эти термины не широко используемый. Как утверждается в гл. 5 Stoltzfus 2021, [40] различные механизмы мутации у патогенных микробов, например, механизмы фазовой вариации и антигенной вариации , по-видимому, развились с целью повышения выживаемости линий, и эти механизмы обычно описываются как стратегии или адаптации в микробной среде. литература по генетике, например, Foley 2015. [41]
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )