Паклитаксел , продаваемый под торговой маркой Таксол , среди прочих, является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения рака яичников , рака пищевода , рака молочной железы , рака легких , саркомы Капоши , рака шейки матки и рака поджелудочной железы . [11] Он вводится путем внутривенной инъекции. [11] Существует также формула, связанная с альбумином . [11]
Распространенные побочные эффекты включают выпадение волос , подавление костного мозга , онемение , аллергические реакции , мышечные боли и диарею . [11] Другие побочные эффекты включают проблемы с сердцем, повышенный риск инфекции и воспаление легких . [11] Существуют опасения, что использование во время беременности может вызвать врожденные дефекты . [12] [11] Паклитаксел относится к таксановому семейству лекарств. [13] Он действует путем вмешательства в нормальную функцию микротрубочек во время деления клеток . [11]
Паклитаксел был выделен в 1971 году из тихоокеанского тиса и одобрен для медицинского применения в 1993 году. [14] [15] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [16] Его изготавливали из прекурсоров и с помощью клеточной культуры . [15]
Паклитаксел одобрен в Великобритании для лечения рака яичников, молочной железы, легких, мочевого пузыря , простаты , меланомы , пищевода и других типов солидных опухолей, а также саркомы Капоши . [17]
Он рекомендован в руководстве Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) от июня 2001 года для немелкоклеточного рака легких у пациентов, которым не подходит радикальное лечение, а также в качестве терапии первой и второй линии рака яичников. В сентябре 2001 года NICE рекомендовал паклитаксел для лечения распространенного рака молочной железы после неудачи антрациклической химиотерапии , но что его использование в качестве терапии первой линии должно быть ограничено клиническими испытаниями. В сентябре 2006 года NICE рекомендовал паклитаксел не использовать в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы с положительным поражением лимфатических узлов. [18]
Он одобрен в Соединенных Штатах для лечения рака молочной железы, поджелудочной железы, яичников, саркомы Капоши и немелкоклеточного рака легких. [3]
Связанный с альбумином паклитаксел (торговая марка Abraxane , также называемый nab-паклитаксел) — это альтернативная формула, в которой паклитаксел связан с наночастицами альбумина . Большая часть клинической токсичности паклитаксела связана с растворителем Cremophor EL , в котором он растворяется для доставки. [19]
Abraxis BioScience разработала Abraxane, в котором паклитаксел связан с альбумином в качестве альтернативного агента доставки часто токсичному методу доставки растворителя. Это было одобрено FDA в январе 2005 года для лечения рака молочной железы после неудачи комбинированной химиотерапии метастатического заболевания или рецидива в течение шести месяцев адъювантной химиотерапии. [20] С тех пор он был одобрен для местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких и метастатической аденокарциномы поджелудочной железы . [4]
Таксаны , включая паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III , баккатин III , паклитаксел C и 7-эпипаклитаксел, были обнаружены в листьях и скорлупе орешника . [21] Обнаружение этих соединений в скорлупе, которая считается выброшенным материалом и массово производится многими предприятиями пищевой промышленности, представляет интерес для будущей доступности паклитаксела. [22]
Паклитаксел используется в качестве антипролиферативного средства для профилактики рестеноза (повторного сужения) коронарных и периферических стентов ; локально доставляемое на стенку артерии покрытие из паклитаксела ограничивает рост неоинтимы (рубцовой ткани) внутри стентов. [23] Стенты с лекарственным покрытием на основе паклитаксела для размещения в коронарных артериях продаются под торговой маркой Taxus компанией Boston Scientific в Соединенных Штатах. Также доступны стенты с лекарственным покрытием на основе паклитаксела для размещения в бедренно-подколенной артерии. [ необходима цитата ]
Обычные побочные эффекты включают тошноту и рвоту, потерю аппетита , изменение вкуса , истонченные или ломкие волосы, боль в суставах рук или ног, длящуюся два-три дня, изменение цвета ногтей и покалывание в руках или пальцах ног. [24] Более серьезные побочные эффекты, такие как необычные синяки или кровотечение, боль, покраснение или отек в месте инъекции, синдром кисти и стопы , изменение нормального режима дефекации в течение более двух дней, лихорадка, озноб, кашель, боль в горле , затрудненное глотание , головокружение, одышка , сильное истощение, кожная сыпь , покраснение лица , женское бесплодие из-за повреждения яичников и боль в груди . [24] Также может возникнуть невропатия . [11]
Дексаметазон вводят перед инфузией паклитаксела для смягчения некоторых побочных эффектов. [25]
Ряд этих побочных эффектов связан с используемым вспомогательным веществом , Cremophor EL, полиоксиэтилированным касторовым маслом . Аллергия на циклоспорин , тенипозид и другие препараты, доставляемые в полиоксиэтилированном касторовом масле, может увеличить риск побочных реакций на паклитаксел. [26]
Паклитаксел является одним из нескольких цитоскелетных препаратов , нацеленных на тубулин . Клетки, обработанные паклитакселом, имеют дефекты в сборке митотического веретена , сегрегации хромосом и делении клеток . В отличие от других препаратов, нацеленных на тубулин, таких как колхицин , которые ингибируют сборку микротрубочек , паклитаксел стабилизирует полимер микротрубочек и защищает его от разборки. Таким образом, хромосомы не способны достичь конфигурации метафазного веретена. Это блокирует прогрессирование митоза , а длительная активация митотической контрольной точки запускает апоптоз или возврат к G0-фазе клеточного цикла без деления клеток. [27] [28]
Способность паклитаксела подавлять функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек, [29] но другие исследования продемонстрировали, что подавление динамики происходит при концентрациях ниже тех, которые необходимы для блокирования митоза. При более высоких терапевтических концентрациях паклитаксел, по-видимому, подавляет отсоединение микротрубочек от центросом , процесс, который обычно активируется во время митоза. [30] Паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек. [31]
Номенклатура паклитаксела структурирована на основе тетрациклического 17-атомного скелета. Всего имеется 11 стереоцентров. Активный стереоизомер — (−)-паклитаксел (показан здесь ).
С 1967 по 1993 год почти весь произведенный паклитаксел был получен из коры тихоокеанского тиса, Taxus brevifolia , сбор которого убивает дерево в процессе. [32] Используемые процессы были потомками оригинального метода изоляции Монро Уолла и Мансука Вани ; к 1987 году Национальный институт рака США (NCI) заключил контракт с Hauser Chemical Research из Боулдера, штат Колорадо , для обработки коры в масштабах, необходимых для испытаний фазы II и III. [ требуется ссылка ] Хотя и размер дикой популяции тихоокеанского тиса, и величина возможного спроса на паклитаксел были неопределенными, было ясно, что потребуется альтернативный, устойчивый источник натурального продукта . Первоначальные попытки расширить его источники использовали иглы дерева или материал из других родственных видов Taxus , включая культивируемые, [ требуется ссылка ] но эти попытки были оспорены относительно низкими и часто сильно изменчивыми полученными урожаями. В начале 1990-х годов, совпав с возросшей чувствительностью к экологии лесов Тихоокеанского Северо-Запада , из этих источников был извлечен паклитаксел в клинически полезных масштабах. [33]
Параллельно с этим, синтетические химики в США и Франции интересовались паклитакселом, начиная с конца 1970-х годов. [ необходима цитата ] Как уже отмечалось, к 1992 году предпринимались обширные усилия по достижению полного синтеза паклитаксела, усилия, мотивированные желанием создать новое химическое понимание, а не достичь практического коммерческого производства. Напротив, французская группа Пьера Потье в Национальном центре научных исследований (CNRS) обратилась к вопросу общего выхода процесса, показав, что возможно выделить относительно большие количества соединения 10-деацетилбаккатина из европейского тиса, Taxus baccata , который рос на территории кампуса CNRS и иголки которого были доступны в большом количестве. [ необходима цитата ] Благодаря своей структуре 10-деацетилбаккатин рассматривался как жизнеспособный исходный материал для короткого полусинтеза для получения паклитаксела. К 1988 году Пуатье и его коллеги опубликовали полусинтетический путь получения паклитаксела из иголок европейского тиса. [34]
Однако, по мнению NCI, даже этот путь не был практичным. [ необходима цитата ] Группа Роберта А. Холтона также занималась практическим полусинтетическим производственным путем; к концу 1989 года группа Холтона разработала полусинтетический путь получения паклитаксела с выходом, вдвое превышающим выход процесса Потье. [35] Главным нововведением было «сочетание Одзимы-Холтона», метод раскрытия кольца, независимо открытый Холтоном и Одзимой. [36] Университет штата Флорида , где работал Холтон, подписал соглашение с Bristol-Myers Squibb (BMS) о лицензировании их полусинтеза и будущих патентов. [ необходима цитата ] В 1992 году Холтон запатентовал улучшенный процесс с выходом 80%, и BMS взяла процесс на себя и начала производить паклитаксел в Ирландии из 10-деацетилбаккатина, выделенного из иголок европейского тиса. [ необходима цитата ] В начале 1993 года BMS объявила, что прекратит использовать кору тихоокеанского тиса к концу 1995 года, фактически положив конец экологическим спорам по поводу ее использования. [ необходима цитата ] Это заявление также подтвердило их обязательство разработать альтернативный маршрут поставок, данное NCI в их заявке на соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA) от 1989 года. [ необходима цитата ]
По состоянию на 2013 год BMS использовала полусинтетический метод, используя иглы европейского тиса для производства паклитаксела. [37] Другая компания, которая работала с BMS до 2012 года, [38] Phyton Biotech, Inc., использует технологию ферментации растительных клеток (PCF). [39] Выращивая определенную линию клеток Taxus в ферментационных чанах, им больше не требуется постоянный источник материала с реальных плантаций тисовых деревьев. [40] Затем паклитаксел захватывается непосредственно из суспензионного бульона смолой, что позволяет концентрировать его до высокообогащенного порошка, содержащего около 40% паклитаксела. Затем соединение очищается с помощью одного хроматографического этапа с последующей кристаллизацией . [41] По сравнению с полусинтетическим методом, PCF устраняет необходимость во многих опасных химикатах и экономит значительное количество энергии. [42]
В 1993 году паклитаксел был обнаружен как натуральный продукт в Taxomyces andreanae , недавно описанном эндофитном грибе, обитающем в тисе. [43] С тех пор он был обнаружен у ряда других эндофитных грибов, включая Nodulisporium sylviforme , Alternaria такси , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis . , Pestalotiopsis pauciteta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminiae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var . monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp. и Pestalotiopsis versicolor . Однако существуют противоречивые данные о его продукции эндофитами, а другие исследования показывают, что независимое производство маловероятно. [44] [45]
Таксол — это тетрациклический дитерпен , и биосинтез дитерпенов начинается с того, что молекула FPP удлиняется путем добавления молекулы IPP для образования геранилгеранилдифосфата ( GGPP ). [46] Биосинтез таксола состоит из девятнадцати шагов. [47] Эти 19 шагов можно рассматривать в нескольких шагах, причем первым шагом является формирование скелета таксана, который затем подвергается серии оксигенаций. После оксигенаций на промежуточном соединении происходят два ацетилирования и бензоилирование. Считается, что оксигенация ядра таксана происходит на C5 и C10, C2 и C9, C13, за которыми следует C7, и гидроксилирование C1 позже в пути. Позже в пути окисление на C9 образует функциональную группу кетона и оксетан, образуя промежуточное соединение баккатин III. Заключительные этапы пути включают образование боковой цепи C13, которая присоединяется к баккатину III. [48] Биосинтез таксола более подробно проиллюстрирован на рисунке, причем все этапы 1-7 происходят в ферменте таксадиенсинтазе (TS на рисунке). Биосинтез таксола начинается с того, что E,E,E-GGPP теряет пирофосфат через механизм SN1 (этап 1 на рисунке). Двойная связь атакует катион через электрофильное присоединение, давая третичный катион и создавая первое замыкание кольца (этап 2). Происходит еще одна электрофильная атака, дополнительно циклизуя структуру, создавая первое 6-членное кольцо и создавая еще один третичный катион (этап 3). Происходит внутримолекулярный перенос протона, атакующий катион вертициллина (этап 4) и создающий двойную связь, давая третичный катион. Электрофильная циклизация происходит на этапе 5, и внутримолекулярный перенос протона атакует катион таксенила (этап 6). Это образует промежуточную конденсированную кольцевую структуру, известную как таксадиен. Затем таксадиен подвергается серии из 10 окислений через НАДФН , образуя промежуточный таксадиен-5α-ацетокси-10β-ол (несколько этапов далее на рисунке). Происходит серия гидроксилирований и эстерификаций, образуя промежуточный 10-деацетил-баккатин III, который подвергается дальнейшей серии эстерификаций и гидроксилированию боковой цепи. [46] Это в конечном итоге дает продукт таксол.
К 1992 году по крайней мере тридцать академических исследовательских групп по всему миру работали над достижением полного синтеза этого натурального продукта , при этом синтез осуществлялся из простых натуральных продуктов и других легкодоступных исходных материалов. [49] Эти усилия по полному синтезу были мотивированы в первую очередь желанием создать новое химическое понимание, а не ожиданием практического коммерческого производства паклитаксела. Первыми лабораториями, завершившими полный синтез из гораздо менее сложных исходных материалов, были исследовательские группы Роберта А. Холтона , чья первая статья была принята к публикации , и К. К. Николау, чья первая статья появилась в печати (через неделю, 7 февраля 1994 года). Хотя подача заявки Холтона опередила подачу заявки Николау на месяц (21 декабря 1993 г. против 24 января 1994 г.), [50] почти совпадение публикаций, вышедших в результате каждой из этих масштабных многолетних усилий — в каждой из публикаций за февраль 1994 г. фигурировало 11–18 авторов — привело к тому, что окончание гонки можно назвать «ничьей» [51] или «фотофинишем» [49] , хотя каждая группа утверждала, что их синтетическая стратегия и тактика были лучше. [51]
По состоянию на 2006 год пять дополнительных исследовательских групп сообщили о полном синтезе паклитаксела: Вендер и др. в 1997 году, Куваджима и др. и Мукайяма и др. в 1998 году с дальнейшими линейными синтезами , а также Данишефски и др. в 1996 году и Такахаши и др. в 2006 году с дальнейшими конвергентными синтезами . [ требуется обновление ] По состоянию на эту дату все стратегии были направлены на подготовку ядра типа 10-деацетилбаккатина, содержащего кольцевую систему ABCD, за которым обычно следовало последнее стадийное добавление «хвоста» к 13- гидроксильной группе . [49]
Хотя «политический климат вокруг [паклитаксела] и [тихоокеанского тиса] в начале 1990-х годов... помог укрепить связь между полным синтезом и проблемой поставок [паклитаксела]», и хотя деятельность по полному синтезу была необходима для изучения взаимосвязей структуры и активности паклитаксела посредством создания аналогов для тестирования, усилия по полному синтезу никогда не рассматривались «как серьезный коммерческий путь» для обеспечения значительных количеств натурального продукта для медицинских испытаний или терапевтического использования. [52]
Открытие паклитаксела началось в 1962 году в результате программы скрининга, финансируемой NCI. [15] Несколько лет спустя он был выделен из коры тихоокеанского тиса, Taxus brevifolia , отсюда и его название «таксол». [15]
Открытие было сделано Монро Э. Уоллом и Мансухом К. Вани в Research Triangle Institute , Research Triangle Park , Северная Каролина, в 1971 году. [53] Эти ученые выделили натуральный продукт из коры тихоокеанского тиса, определили его структуру и назвали его «таксол», а также организовали его первое биологическое тестирование. [54] Затем соединение было разработано для коммерческого использования компанией BMS, которая присвоила ему общее название «паклитаксел». [ необходима цитата ]
В 1955 году NCI в Соединенных Штатах создал Национальный центр химиотерапии рака (CCNSC), который должен был действовать как общественный центр скрининга противораковой активности соединений, представленных внешними учреждениями и компаниями. [55] Хотя большинство проверенных соединений имели синтетическое происхождение, один химик, Джонатан Хартвелл, работавший там с 1958 года, имел опыт работы с соединениями, полученными из натуральных продуктов, и начал операцию по скринингу растений. [56]
После нескольких лет неформальных договоренностей, в июле 1960 года, NCI поручил ботаникам Министерства сельского хозяйства США (USDA) собирать образцы примерно с 1000 видов растений в год. [57] 21 августа 1962 года один из этих ботаников, Артур С. Баркли, собрал кору с одного тихоокеанского тиса в лесу к северу от города Паквуд, штат Вашингтон , в рамках четырехмесячной поездки по сбору материала с более чем 200 различных видов. Затем материал был обработан рядом специалистов-субподрядчиков CCNSC, и 22 мая 1964 года один из образцов дерева оказался цитотоксичным в клеточном анализе. [58]
Соответственно, в конце 1964 или начале 1965 года лаборатория фракционирования и изоляции под руководством Монро Э. Уолла в Research Triangle Park, Северная Каролина, начала работу над свежими образцами Taxus , выделив активный ингредиент в сентябре 1966 года и объявив о своих результатах на заседании Американского химического общества в апреле 1967 года в Майами-Бич . [59] Они назвали чистое соединение таксолом в июне 1967 года. [58] Уолл и его коллега Вани опубликовали свои результаты, включая химическую структуру, в 1971 году. [60]
NCI продолжал заказывать работу по сбору большего количества коры Taxus и выделению все большего количества таксола. К 1969 году 28 кг (62 фунта) сырого экстракта было выделено из почти 1200 кг (2600 фунтов) коры, хотя в конечном итоге это дало только 10 г (0,35 унции) чистого материала, [61] но в течение нескольких лет NCI не использовал это соединение. В 1975 году было показано, что оно активно в другой системе in vitro ; два года спустя новый руководитель отдела рассмотрел данные и, наконец, рекомендовал перевести таксол на следующий этап процесса открытия. [62] Это потребовало увеличения количества очищенного таксола, до 600 г (21 унции), и в 1977 году был сделан еще один запрос на 7000 фунтов (3200 кг) коры.
В 1978 году два исследователя NCI опубликовали отчет, показывающий, что таксол был умеренно эффективен у лейкемических мышей. [63] В ноябре 1978 года было показано, что таксол эффективен в исследованиях ксенотрансплантатов . [64] Тем временем таксол начал становиться хорошо известным в клеточной биологии, а также в онкологических сообществах, с публикацией в начале 1979 года Сьюзан Б. Хорвиц , молекулярного фармаколога из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна , показывающей, что таксол имеет ранее неизвестный механизм действия, включающий стабилизацию микротрубочек. Вместе с проблемами формулирования этот повышенный интерес со стороны исследователей означал, что к 1980 году NCI предусмотрел необходимость сбора 20 000 фунтов (9 100 кг) коры. [65] Исследования токсикологии на животных были завершены к июню 1982 года, и в ноябре NCI подал заявку на IND, необходимый для начала клинических испытаний на людях. [65]
Клинические испытания фазы I начались в апреле 1984 года, а решение о начале испытаний фазы II было принято годом позже. [66] Для этих более масштабных испытаний требовалось больше коры, и был заказан сбор еще 12 000 фунтов, что позволило начать некоторые испытания фазы II к концу 1986 года. Но к тому времени было признано, что спрос на таксол может быть существенным и что может потребоваться как минимум более 60 000 фунтов коры. Это беспрецедентно большое количество впервые привлекло внимание к экологическим проблемам, связанным с воздействием на популяции тиса, поскольку местные политики и лесники выразили обеспокоенность программой. [67]
Первый публичный отчет по фазе II испытаний в мае 1988 года показал многообещающие эффекты при меланоме и рефрактерном раке яичников. [68] В этот момент Гордон Крэгг из отделения натуральных продуктов NCI подсчитал, что синтез достаточного количества таксола для лечения всех случаев рака яичников и меланомы в США потребует уничтожения 360 000 деревьев в год. Впервые серьезное внимание было уделено проблеме поставок. [67] Из-за практических и, в частности, финансовых масштабов необходимой программы NCI решил искать ассоциации с фармацевтической компанией, и в августе 1989 года он опубликовал Соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA), предлагающее свои текущие запасы и поставки из текущих запасов коры, а также запатентованный доступ к собранным на данный момент данным компании, готовой взять на себя обязательство предоставить средства для сбора дальнейшего сырья, выделения таксола и финансирования значительной части клинических испытаний. По словам Гудмена и Уэлша, авторов значительной научной книги о таксоле, «Национальный онкологический институт думал не о сотрудничестве, ... а о передаче таксола (и его проблем)». [67]
Хотя предложение широко рекламировалось, только четыре компании ответили на CRADA, включая американскую фирму Bristol-Myers Squibb (BMS), которая была выбрана в качестве партнера в декабре 1989 года. Выбор BMS позже стал спорным и был предметом слушаний в Конгрессе в 1991 и 1992 годах. Хотя кажется очевидным, что у NCI не было иного выбора, кроме как искать коммерческого партнера, также возникли разногласия по поводу условий сделки, что в конечном итоге привело к отчету Главного контрольно-ревизионного управления в 2003 году, в котором был сделан вывод о том, что NIH не смог обеспечить соотношение цены и качества. [69] В связанных CRADA с Министерством сельского хозяйства США и Министерством внутренних дел Bristol-Myers Squibb получила эксклюзивное право первого отказа на все федеральные поставки Taxus brevifolia . Этот эксклюзивный контракт привел к некоторой критике за предоставление BMS « монополии на рак ». [70] Спустя восемнадцать месяцев после CRADA компания BMS подала новую заявку на регистрацию препарата (NDA), которая получила одобрение FDA в самом конце 1992 года. [67] Хотя на соединение не было патента, положения Закона Ваксмана-Хэтча предоставили компании Bristol-Myers Squibb исключительные права на маркетинг сроком на пять лет.
В 1990 году BMS подала заявку на регистрацию торговой марки таксол как Taxol(R) . Это решение было спорно одобрено в 1992 году. В то же время паклитаксел заменил таксол в качестве дженерика ( INN ) соединения. Критики, включая журнал Nature , утверждали, что название таксол использовалось более двух десятилетий и в более чем 600 научных статьях, и предлагали не присуждать торговую марку, а BMS должна отказаться от своих прав на нее. [71] BMS утверждала, что изменение названия вызовет путаницу среди онкологов и, возможно, поставит под угрозу здоровье пациентов. BMS продолжала защищать свои права на название в судах. [72] BMS также подверглась критике за искажение информации со стороны Гудмана и Уолша, которые цитируют отчет компании, в котором говорится: «Только в 1971 году... тестирование... позволило выделить паклитаксел, первоначально описанный как «соединение 17». [73] Эта цитата, строго говоря, точна: возражение, по-видимому, заключается в том, что это вводящее в заблуждение упускает из виду объяснение того, что именно ученый, проводивший изоляцию, дал названию соединению таксол, и на протяжении более двадцати лет его не называли никаким другим образом. Годовой объем продаж достиг пика в 2000 году, достигнув 1,6 млрд долларов США ; паклитаксел теперь доступен в форме дженерика. [ необходима цитата ]
Паклитаксел был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2008 году. [6]
В ноябре 2023 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Naveruclif, предназначенного для лечения метастатического рака молочной железы, метастатической аденокарциномы поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легких. [6] Заявителем на данное лекарственное средство является Accord Healthcare SLU [6] Naveruclif был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в январе 2024 года. [6] [8]
В мае 2024 года CHMP принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Апекселсин, предназначенного для лечения метастатического рака молочной железы, метастатической аденокарциномы поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легких. [7] Заявителем на данное лекарственное средство является WhiteOak Pharmaceutical BV [7] Апекселсин был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в июле 2024 года. [7] [9]
По состоянию на 2006 год [обновлять]расходы NHS на одного пациента с ранним раком груди, при условии четырех циклов лечения, составляли около 4000 фунтов стерлингов (приблизительно 6000 долларов США). [74]
Предполагается, что кофеин ингибирует апоптоз, вызванный паклитакселом, в клетках колоректального рака. [75]
В 2016 году in vitro мышиные опухолевые клетки с множественной лекарственной устойчивостью лечили паклитакселом, заключенным в экзосомы . Дозы на 98% меньше обычной дозировки имели тот же эффект. Кроме того, экзосомы с красителем были способны маркировать опухолевые клетки, что потенциально помогало в диагностике. [76] [77]
Помимо своего прямого клинического применения, паклитаксел также широко используется в биологических и биомедицинских исследованиях в качестве стабилизатора микротрубочек . В целом, in vitro анализы с участием микротрубочек, такие как анализы подвижности, полагаются на паклитаксел для поддержания целостности микротрубочек в отсутствие различных зародышеобразующих факторов и других стабилизирующих элементов, обнаруженных в клетке. Например, он используется для in vitro испытаний лекарств, направленных на изменение поведения моторных белков микротрубочек , или для исследований мутантных моторных белков.
Паклитаксел также использовался in vitro для ингибирования фибрилляции инсулина . В молярном соотношении 10:1 (инсулин:паклитаксел) он подавлял фибрилляцию инсулина около 70%. Результаты изотермической титрационной калориметрии (ИТК) показали спонтанную тенденцию паклитаксела взаимодействовать с инсулином через водородные связи и силы Ван-дер-Ваальса . [78] Ингибирующая роль паклитаксела объясняется его влиянием на коллоидную стабильность белкового раствора, поскольку было замечено, что паклитаксел ингибировал фибрилляцию лизоцима , вызывая образование олигомерных промежуточных соединений «вне пути», впоследствии увеличивая коллоидную стабильность. [79]
Паклитаксел иногда используется и для исследований in vivo . Его можно скармливать тестовым организмам, таким как плодовые мушки , или вводить в отдельные клетки, чтобы ингибировать разборку микротрубочек или увеличить количество микротрубочек в клетке. Паклитаксел вызывает ремиелинизацию у демиелинизирующей мыши in vivo [80] и ингибирует человеческую пептидиларгининдезиминазу 2 (hPAD2) in vitro через свою боковую цепь метилового эфира . [81] В 1999 году Angiotech Pharmaceuticals Inc. начала II фазу клинических испытаний мицеллярного паклитаксела в качестве лечения вторичного прогрессирующего рассеянного склероза , [82] но в 2002 году сообщила, что результаты не показали статистической значимости. [83]