stringtranslate.com

ПОН1

Параоксоназа 1 ( PON1 ), также известная как сывороточная параоксоназа и арилэстераза 1 , A-эстераза , гомоцистеинтиолактоназа или сывороточная арилдиалкилфосфатаза 1 , представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PON1 . [5] Параоксоназа 1 обладает эстеразной и, более конкретно, параоксоназной активностью. [6] PON1 является первым обнаруженным членом мультигенного семейства, также содержащего PON2 и PON3 , гены которых расположены рядом друг с другом на хромосоме 7. PON1 на ЛПВП (отличается от растворимого PON1) отвечает за значительную атеропротекцию, оказываемую ЛПВП. [7]

Структура

Человеческий PON1 — это гликопротеин, состоящий из 354 аминокислот, имеющий молекулярную массу 43 000 дальтон, который ассоциируется с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП, холестерин) в кровотоке. Сывороточный PON1 секретируется в основном печенью, хотя локальный синтез происходит в нескольких тканях, а белок PON1 обнаруживается почти во всех тканях. Рентгеновская кристаллография показала, что структура PON1 представляет собой 6- лопастной пропеллер с уникальной структурой крышки, закрывающей проход активного сайта , что позволяет связываться с ЛПВП. [8] [9] [10]

Функция

PON1 отвечает за гидролиз фосфорорганических пестицидов и нервно-паралитических газов . Полиморфизмы в гене PON1 существенно влияют на каталитическую способность фермента. [11]

PON1 ( параоксоназа 1) также является основным антиатеросклеротическим компонентом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). [12] [13] Ген PON1 активируется PPAR-γ , который увеличивает синтез и высвобождение фермента параоксоназы 1 из печени, уменьшая атеросклероз . [14]

PON1 — это очень разнородный фермент, способный гидролизовать широкий спектр субстратов, таких как лактоны [15] , включая тиолактоны и фармацевтические агенты, такие как статины. Субстраты PON1 также включают глюкуронидные препараты, арилэстеры, циклические карбонаты, фосфорорганические пестициды и нервно-паралитические газы, такие как зарин, зоман и VX, эфиры эстрогена и липидные пероксиды ( окисленные липиды). Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты (особенно в окисленных липопротеинах низкой плотности ) образуют лактоноподобные структуры, которые являются субстратами PON. [16]

Генетика

PON1 у людей кодируется геном PON1, который расположен на длинном плече хромосомы 7. [17] Активность PON1 может варьироваться более чем в 40 раз между людьми. Наибольшее влияние на уровни активности PON1 оказывают генетические полиморфизмы PON1. [9] Также известны многие пищевые, жизненные и фармацевтические модуляторы PON1. [18] [19]

Полиморфизм кодирующей области PON1-Q192R определяет субстрат-зависимый эффект на активность. Многие органофосфаты, используемые в пестицидах, такие как параоксон , гидролизуются быстрее аллозимом PON1-R . Другие субстраты, такие как диазоксон, липидные пероксиды и зарин, гидролизуются быстрее аллозимом PON1-Q. [9]

Полиморфизмы как кодирующей области PON1-L55M, так и промоутерной области PON1-T-108C связаны с различными концентрациями в сыворотке и, следовательно, активностью. Аллель 55L приводит к значительно более высоким уровням мРНК PON1 и сывороточного белка и, следовательно, активности по сравнению с аллелем 55M. [18] [19] Аллель -108C имеет большую промоторную активность, чем аллель -108T, что приводит к различным сывороточным активностям. [18] [19]

Распределение полиморфизмов PON1 варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Частота аллеля PON1-192R увеличивается по мере удаления популяции от Европы, частота у европеоидов от 15 до 30% увеличивается до 70-90% в дальневосточных восточных и африканских популяциях к югу от Сахары. [20] На юге США афроамериканцы в пять раз чаще имеют RR, чем европеоиды. [21] Напротив, аллель PON1-55M встречается гораздо реже в восточных и чернокожих африканских популяциях по сравнению с европеоидами и крайне редок или отсутствует в некоторых популяциях, например, тайцах. Эти этнические различия в распределении SNP могут приводить к большим различиям в активности между популяциями. [20]

Клиническое значение

PON1 был впервые обнаружен благодаря его способности гидролизовать и, следовательно, детоксицировать фосфорорганические соединения , которые широко используются в качестве пестицидов и нервно-паралитических газов. PON1 защищает людей от острого и хронического вредного воздействия этих соединений. [22] [23] Низкая активность PON1, обнаруженная у детей, может повысить их восприимчивость к органофосфатам. Поскольку PON1-Q более защищен от зарина, чем PON1-R, аллель PON1-R и низкие уровни активности PON1-Q связаны с болезнью войны в Персидском заливе . [24]

Наибольший исследовательский интерес представляет роль PON1 в атеросклерозе, где благодаря своей способности удалять вредные окисленные липиды PON1 защищает от развития атеросклероза. [25]

PON1 также защищает от бактериальной инфекции, разрушая бактериальные сигнальные молекулы, которые заставляют грамотрицательные бактерии проникать в ткани человека и образовывать колонии, таким образом, PON1 способствует врожденному иммунитету организма. [26]

Недавно было высказано предположение, что PON1 играет роль в здоровом старении, однако механизм в настоящее время неизвестен. [27]

Активность PON1 низкая у младенцев по сравнению со взрослыми. Исследование мексикано-американских детей показало, что активность PON1 увеличилась в 3,5 раза между рождением и семилетним возрастом. [28]

Связь между полиморфизмом гена PON1 и восприимчивостью к болезни Паркинсона в китайской популяции не обнаружена. [29]

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000005421 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002588 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN (май 1996). «Ген сывороточной параоксоназы/арилэстеразы человека (PON1) является одним из членов семейства мультигенов». Genomics . 33 (3): 498–507. doi :10.1006/geno.1996.0225. PMID  8661009.
  6. ^ van Himbergen TM, van Tits LJ, Roest M, Stalenhoef AF (февраль 2006 г.). «История PON1: как органофосфат-гидролизующий фермент становится игроком в сердечно-сосудистой медицине». The Netherlands Journal of Medicine . 64 (2): 34–8. PMID  16517986.
  7. ^ Kumar S, Maniya N, Wang C, Satyajyoti S, Chang HC (февраль 2023 г.). «Количественная оценка PON1 на ЛПВП с помощью электрокинетического мембранного датчика с наночастицами для точной оценки сердечно-сосудистого риска». Nature Communications . 14 (557): 557. Bibcode :2023NatCo..14..557K. doi :10.1038/s41467-023-36258-w. PMC 9895453 . PMID  36732521. 
  8. ^ Харель М., Ахарони А., Гайдуков Л., Брумштейн Б., Херсонский О., Мегед Р. и др. (май 2004 г.). «Структура и эволюция семейства сывороточных параоксоназных детоксицирующих и антиатеросклеротических ферментов». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (5): 412–9. дои : 10.1038/nsmb767. PMID  15098021. S2CID  52874893.
  9. ^ abc Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (сентябрь 1998 г.). "Параоксоназа сыворотки человека". Общая фармакология . 31 (3): 329–36. doi :10.1016/s0306-3623(98)00028-7. PMID  9703197.
  10. ^ Дикин СП, Джеймс РВ (ноябрь 2004 г.). «Генетические и экологические факторы, модулирующие сывороточные концентрации и активность антиоксидантного фермента параоксоназы-1». Клиническая наука . 107 (5): 435–47. doi :10.1042/CS20040187. PMID  15265000. S2CID  18754293.
  11. ^ Costa LG, Cole TB, Vitalone A, Furlong CE (февраль 2005 г.). «Измерение статуса параоксоназы (PON1) как потенциального биомаркера восприимчивости к токсичности органофосфатов». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 352 (1–2): 37–47. doi :10.1016/j.cccn.2004.09.019. PMID  15653099.
  12. ^ Getz GS, Reardon CA (июнь 2004 г.). «Параоксоназа, кардиопротекторный фермент: продолжающиеся проблемы». Current Opinion in Lipidology . 15 (3): 261–7. doi :10.1097/00041433-200406000-00005. PMID  15166781. S2CID  23497678.
  13. ^ Mackness M, Mackness B (ноябрь 2004 г.). «Параоксоназа 1 и атеросклероз: что важнее — ген или белок?». Free Radical Biology & Medicine . 37 (9): 1317–23. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.034. PMID  15454272.
  14. ^ Khateeb J, Gantman A, Kreitenberg AJ, Aviram M, Fuhrman B (январь 2010 г.). «Экспрессия параоксоназы 1 (PON1) в гепатоцитах повышается под воздействием полифенолов граната: роль пути PPAR-гамма». Атеросклероз . 208 (1): 119–25. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.051. PMID  19783251.
  15. ^ Херсонский О, Тауфик ДС (апрель 2005 г.). «Исследования структуры и реактивности сывороточной параоксоназы PON1 предполагают, что ее нативная активность — лактоназа». Биохимия . 44 (16): 6371–82. doi :10.1021/bi047440d. PMID  15835926.
  16. ^ Чистяков Д.А., Мельниченко А.А., Орехов А.Н., Бобрышев Ю.В. (2017). «Параоксоназа и сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом». Биохимия . 132 : 19–27. дои : 10.1016/j.biochi.2016.10.010. ПМИД  27771368.
  17. ^ Clendenning JB, Humbert R, Green ED, Wood C, Traver D, Furlong CE (август 1996 г.). «Структурная организация гена человеческого PON1». Genomics . 35 (3): 586–9. doi :10.1006/geno.1996.0401. PMID  8812495.
  18. ^ abc Costa LG, Vitalone A, Cole TB, Furlong CE (февраль 2005 г.). «Модуляция активности параоксоназы (PON1)». Биохимическая фармакология . 69 (4): 541–50. doi :10.1016/j.bcp.2004.08.027. PMID  15670573.
  19. ^ abc Schrader C, Graeser AC, Huebbe P, Wagner AE, Rimbach G (февраль 2012 г.). «Аллилизотиоцианат как потенциальный индуктор параоксоназы-1 — исследования на культивируемых гепатоцитах и ​​мышах». IUBMB Life . 64 (2): 162–8. doi : 10.1002/iub.587 . PMID  22131196. S2CID  26735383.
  20. ^ аб Ла Дю Б.Н. (1992). «Параоксоназа/арилестераза сыворотки человека». В Калоу В. (ред.). Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств . Нью-Йорк: Пергамон Пресс. стр. 51–91.
  21. ^ McDaniel CY, Dail MB, Wills RW, Chambers HW, Chambers JE (декабрь 2014 г.). «Полиморфизмы параоксоназы 1 в популяции Миссисипи, США, как возможные биомаркеры активности ферментов, связанной с восприимчивостью к болезням». Biochemical Genetics . 52 (11–12): 509–23. doi :10.1007/s10528-014-9663-8. PMID  25027835. S2CID  16649798.
  22. ^ Costa LG, Giordano G, Cole TB, Marsillach J, Furlong CE (май 2013 г.). «Параоксоназа 1 (PON1) как генетическая детерминанта восприимчивости к токсичности органофосфатов». Токсикология . 307 : 115–122. doi :10.1016/j.tox.2012.07.011. PMC 3516631. PMID  22884923 . 
  23. ^ Mackness M, Mackness B (2014). «Текущие аспекты исследования параоксоназы-1». В Komoda T (ред.). Справочник HDL: биологические функции и клинические применения (второе изд.). Амстердам: Academic Press. ISBN 978-0-12-407867-3.
  24. ^ Haley RW, Kramer G, Xiao J, Dever JA, Teiber JF (май 2022 г.). «Оценка взаимодействия генов и окружающей среды PON1 и воздействия нервно-паралитического агента низкого уровня с болезнями войны в Персидском заливе: исследование распространенности случай-контроль, взятое из национальной выборки населения Военного обследования здоровья США». Перспективы охраны окружающей среды и здоровья . 130 (5): 57001. doi : 10.1289/EHP9009. PMC 9093163. PMID  35543525 . 
  25. ^ Коста LG, Коул TB, Джарвик GP, Фурлонг CE (2003). «Функциональная геномика полиморфизмов параоксоназы (PON1): влияние на чувствительность к пестицидам, сердечно-сосудистые заболевания и метаболизм лекарств». Annual Review of Medicine . 54 : 371–92. doi :10.1146/annurev.med.54.101601.152421. PMID  12525679.
  26. ^ Camps J, Pujol I, Ballester F, Joven J, Simó JM (апрель 2011 г.). «Параоксоназы как потенциальные агенты антибиопленки: их связь с сигналами кворум-чувства у грамотрицательных бактерий». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 55 (4): 1325–31. doi :10.1128/AAC.01502-10. PMC 3067127. PMID  21199929 . 
  27. ^ Lee YS, Park CO, Noh JY, Jin S, Lee NR, Noh S и др. (Сентябрь 2012 г.). «Снижение экспрессии параоксоназы 1 влияет на старение микрососудистых эндотелиальных клеток дермы человека». Experimental Dermatology . 21 (9): 682–7. doi :10.1111/j.1600-0625.2012.01555.x. PMID  22897574. S2CID  12440057.
  28. ^ Huen K, Harley K, Bradman A, Eskenazi B, Holland N (апрель 2010 г.). «Продольные изменения ферментативной активности PON1 у мексикано-американских матерей и детей с различными генотипами и гаплотипами». Токсикология и прикладная фармакология . 244 (2): 181–9. doi :10.1016/j.taap.2009.12.031. PMC 2846980. PMID  20045427 . 
  29. ^ Ван Дж., Лю З. (ноябрь 2000 г.). «Нет связи между полиморфизмами гена параоксоназы 1 (PON1) и восприимчивостью к болезни Паркинсона в китайской популяции». Movement Disorders . 15 (6): 1265–7. doi :10.1002/1531-8257(200011)15:6<1265::AID-MDS1034>3.0.CO;2-0. ​​PMID  11104219. S2CID  35775326.

Дальнейшее чтение