Пенетрантность в генетике — это доля людей, несущих определенный вариант (или аллель ) гена ( генотип ) , который также выражает связанный признак ( фенотип ). В медицинской генетике пенетрантность мутации, вызывающей заболевание , — это доля людей с мутацией, у которых проявляются клинические симптомы, среди всех людей с такой мутацией. [1] Например: если мутация в гене, ответственном за определенное аутосомно-доминантное заболевание, имеет пенетрантность 95%, то у 95% людей с мутацией разовьется заболевание, проявив свой фенотип, тогда как у 5% — нет.
Пенетрантность относится только к тому, проявляет ли индивидуум с определенным генотипом какие-либо фенотипические признаки или симптомы, и ее не следует путать с переменной экспрессивностью, которая определяет, в какой степени или в какой степени проявляются симптомы указанного заболевания (выражение фенотипического признака). Это означает, что даже если одна и та же мутация, вызывающая заболевание, поражает отдельных индивидуумов, экспрессивность будет разной. [1] [2] [3]
Если 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют ассоциированный признак, то говорят, что генотип демонстрирует полную пенетрантность. [1] Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1) — это аутосомно-доминантное заболевание, которое демонстрирует полную пенетрантность, следовательно, у каждого, кто наследует вариант этого гена, вызывающий заболевание, разовьются некоторые симптомы НФ1. [4]
Говорят, что пенетрантность снижается, если менее 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют связанные с ним черты, и, вероятно, это вызвано сочетанием генетических, экологических и образ жизни факторов. [1] [3] BRCA1 является примером генотипа с пониженной пенетрантностью. К 70 годам мутация, по оценкам, имеет пенетрантность рака молочной железы около 65% у женщин. Это означает, что около 65% женщин, несущих этот ген, заболеют раком молочной железы к тому времени, когда им исполнится 70 лет. [5]
Многие факторы, такие как возраст, пол, окружающая среда, эпигенетические модификаторы и гены-модификаторы, связаны с пенетрантностью. Эти факторы могут помочь объяснить, почему у некоторых людей с определенным генотипом проявляются симптомы или признаки заболевания, а у других — нет. [1] [3]
Если клинические признаки, связанные с определенным генотипом, проявляются чаще с возрастом, то говорят, что пенетрантность зависит от возраста. Некоторые заболевания не пенетрантны до определенного возраста, а затем пенетрантность начинает резко увеличиваться, в то время как другие демонстрируют низкую пенетрантность в раннем возрасте и продолжают увеличиваться со временем. По этой причине многие заболевания имеют различную предполагаемую пенетрантность в зависимости от возраста. [1]
Специфическое расширение гексануклеотидного повтора в гене C9orf72 , которое считается основной причиной развития бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД), является примером генотипа с пенетрантностью, зависящей от возраста. Генотип считается непенетрантным до 35 лет, пенетрантным на 50% к 60 годам и почти полностью пенетрантным к 80 годам. [1] [7]
Для некоторых мутаций фенотип чаще присутствует в одном поле , а в редких случаях мутации кажутся полностью непенетрантными в определенном поле. Это называется пенетрантностью, связанной с полом или пенетрантностью, зависящей от пола, и может быть результатом аллельной изменчивости, расстройств, при которых проявление заболевания ограничивается органами, встречающимися только в одном поле, такими как яички или яичники, или генами, чувствительными к половым стероидам. [1] [3] [9] Рак груди, вызванный мутацией BRCA2, является примером заболевания с пенетрантностью, связанной с полом. Установлено, что пенетрантность намного выше у женщин, чем у мужчин. По оценкам, к 70 годам около 86% женщин по сравнению с 6% мужчин с той же мутацией заболевают раком груди. [9]
В случаях, когда клинические симптомы или фенотип, связанный с генетической мутацией, присутствуют только у одного пола, говорят, что расстройство ограничено полом. Семейное преждевременное половое созревание, ограниченное мужчинами (FMPP), вызванное мутацией в гене LHCGR, является примером генотипа, пенетрантного только у мужчин. Это означает, что мужчины с этим конкретным генотипом проявляют симптомы заболевания, в то время как тот же генотип непенетрантен у женщин. [3] [9] [10]
Генетические модификаторы — это генетические варианты или мутации, способные модифицировать фенотипический результат первичного варианта, вызывающего заболевание, не вызывая при этом сами заболевания. [11] Например, при нарушениях одного гена есть один ген, в первую очередь отвечающий за развитие заболевания, но гены-модификаторы, унаследованные отдельно, могут влиять на фенотип. Это означает, что наличие мутации, расположенной в локусе, отличном от того, в котором находится мутация, вызывающая заболевание, может либо препятствовать проявлению фенотипа, либо изменять эффекты мутаций, тем самым влияя на пенетрантность. [1] [3]
Воздействие факторов окружающей среды и образа жизни, таких как химические вещества , диета , употребление алкоголя , наркотики и стресс, являются некоторыми из факторов, которые могут влиять на проникновение заболеваний. [1] [12] Например, несколько исследований мутаций BRCA1 и BRCA2, связанных с повышенным риском рака груди и яичников у женщин, изучали связи с экологическими и поведенческими модификаторами, такими как беременность , история грудного вскармливания , курение , диета и т. д. [13]
Иногда генетические изменения, которые могут вызывать генетические заболевания и фенотипические признаки, происходят не из-за изменений, связанных напрямую с последовательностью ДНК , а из-за эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК или модификации гистонов . Таким образом, эпигенетические различия могут быть одним из факторов, способствующих снижению пенетрантности. [1] [6] [14] Исследование, проведенное на паре генетически идентичных монозиготных близнецов , где у одного близнеца была диагностирована лейкемия , а затем карцинома щитовидной железы , в то время как у другого не было зарегистрированных заболеваний, показало, что у пораженного близнеца были повышенные уровни метилирования гена BRCA 1. Исследование пришло к выводу, что в семье не было известного синдрома репарации ДНК или каких-либо других наследственных заболеваний в последних четырех поколениях, и никаких генетических различий между изучаемой парой монозиготных близнецов не было обнаружено в регуляторной области BRCA1. Это указывает на то, что эпигенетические изменения, вызванные факторами окружающей среды или поведения, сыграли ключевую роль в причине гиперметилирования промотора гена BRCA1 у пораженного близнеца, что вызвало рак. [15]
Может быть сложно оценить пенетрантность конкретного генотипа из-за всех влияющих факторов. В дополнение к факторам, упомянутым выше, есть несколько других соображений, которые необходимо учитывать при определении пенетрантности:
На оценки пенетрантности может влиять смещение подтверждения , если выборка не является систематической. [16] Традиционно для определения пенетрантности использовался подход, основанный на фенотипе, сфокусированный на людях с данным заболеванием и членах их семей. Однако может быть сложно перенести эти оценки на общую популяцию, поскольку члены семьи могут разделять другие генетические и/или экологические факторы, которые могут влиять на проявление указанного заболевания, что приводит к смещению подтверждения и переоценке пенетрантности. Крупномасштабные популяционные исследования, которые используют как генетическое секвенирование , так и данные фенотипа от больших групп людей, являются другим методом определения пенетрантности. Этот метод предлагает меньшее смещение вверх по сравнению с исследованиями, основанными на семьях, и тем точнее, чем больше популяция выборки. Эти исследования могут содержать смещение здорового участника, что может привести к более низким оценкам пенетрантности. [16] [17] [18]
Генотип с полной пенетрантностью всегда будет демонстрировать клинические фенотипические черты, связанные с его мутацией (принимая во внимание экспрессивность), но признаки или симптомы, проявляемые конкретным затронутым индивидуумом, часто могут быть похожи на другие неродственные фенотипические черты. Принимая во внимание эффект, который оказывают модификаторы окружающей среды или поведения, и то, как они могут влиять на причину мутации или эпигенетического изменения, теперь у нас есть причина того, как разные пути приводят к одному и тому же фенотипическому проявлению. Когда можно наблюдать похожие фенотипы, но по разным причинам, это называется фенокопиями . Фенокопии — это когда модификаторы окружающей среды и/или поведения вызывают болезнь, которая имитирует фенотип генетического наследственного заболевания. Из-за фенокопий определение степени пенетрантности для генетического заболевания требует полного знания лиц, участвующих в исследованиях, и факторов, которые могли или не могли вызвать их болезнь. [6]
Например, новое исследование гипертрофической кардиомиопатии ( ГКМП ), основанное на технике, называемой кардиомагнитным резонансом (КМР), описывает, как различные генетические заболевания, которые демонстрируют те же фенотипические черты, что и ГКМП, на самом деле являются фенокопиями. Раньше все эти фенокопии диагностировались и лечились, как считалось, по одной и той же причине, но благодаря новым диагностическим методам теперь их можно разделить и лечить более эффективно. [19]