stringtranslate.com

Пептидомиметический

Четыре пептидомиметика классифицированы (A–D) на основе их сходства с пептидом-предшественником.
Рисунок 1. Классификация пептидомиметиков. [1]

Пептидомиметик — это небольшая белковоподобная цепь, предназначенная для имитации пептида . [ 1] [2] Обычно они возникают либо в результате модификации существующего пептида, либо путем разработки подобных систем, которые имитируют пептиды, такие как пептоиды и β-пептиды . Независимо от подхода, измененная химическая структура предназначена для выгодной корректировки молекулярных свойств, таких как стабильность или биологическая активность . Это может играть роль в разработке лекарственных соединений из существующих пептидов. Пептидомиметики могут быть получены путем циклизации линейных пептидов или связывания стабильных неприродных аминокислот. [3] Эти модификации включают изменения в пептиде, которые не будут происходить естественным образом (например, измененные остовы и включение неприродных аминокислот ). Неприродные аминокислоты могут быть получены из их нативных аналогов с помощью таких модификаций, как алкилирование амина, замена боковой цепи, циклизация структурного удлинения связи и изостерические замены в остове аминокислоты. [3] На основе их сходства с пептидом-предшественником пептидомиметики можно сгруппировать в четыре класса (A – D), где A характеризуется наибольшим, а D – наименьшим сходством. Классы A и B включают пептидоподобные каркасы, тогда как классы C и D включают небольшие молекулы (рисунок 1). [1]

Пептидомиметики класса А

Эта группа включает модифицированные пептиды, которые в основном состоят из протеогенных аминокислот, тем самым очень напоминая естественный эпитоп связывания пептида. [1] Введенные модификации обычно направлены на повышение стабильности пептида, его сродства к желаемому партнеру по связыванию, пероральной доступности или проницаемости клеток. Разработка пептидомиметиков класса А часто включает стратегии макроциклизации, как, например, в скрепленных пептидах .

Пептидомиметики класса B

Этот класс пептидомиметиков охватывает пептиды с большим количеством неприродных аминокислот, значительными модификациями остова или более крупными неприродными строительными фрагментами, которые напоминают конформацию определенного пептидсвязывающего мотива. [1] Примерами являются D-пептиды и пептидные фолдамеры , такие как бета-пептиды .

Пептидомиметики класса C

Эти структурные миметики включают молекулы, которые сильно модифицированы по сравнению с их родительской пептидной последовательностью. [4] Обычно для проектирования групп применяется низкомолекулярный каркас по аналогии с биоактивной конформацией пептида.

Пептидомиметики класса D

Эти механистические миметики не воспроизводят напрямую боковые цепи или конформацию пептида, но имитируют его способ действия . [1] Пептидомиметики класса D могут быть напрямую разработаны из небольшой пептидной последовательности или идентифицированы скринингом библиотек соединений. Например, Нирматрелвир — это перорально активный низкомолекулярный препарат, полученный из луфотрелвира , модифицированного L-пептида. [5]

Использование и примеры

Использование пептидов в качестве лекарств имеет некоторые недостатки из-за их биодоступности и биостабильности. Быстрая деградация, плохая пероральная доступность, сложная транспортировка через клеточные мембраны, неселективное связывание с рецепторами и сложная многоступенчатая подготовка являются основными ограничениями пептидов как активных фармацевтических ингредиентов. [3] Таким образом, небольшие белковоподобные цепи, называемые пептидомиметиками, могут быть разработаны и использованы для имитации нативных аналогов и, предположительно, демонстрируют лучшие фармакологические свойства. [3] Многие пептидомиметики используются в качестве одобренных FDA препаратов, таких как Ромидепсин (Истодакс), Атазанавир (Реатаз), Саквинавир (Инвираза), Октреотид (Сандостатин), Ланреотид (Соматулин), Плеканатид (Труланс), Ксимелагатран (Эксанта), Этелкальцетид (Парсабив) и Бортезомиб (Велкейд).

Пептидомиметические подходы были использованы для разработки малых молекул, которые избирательно нацелены на раковые клетки, подход, известный как целевая химиотерапия , путем индукции запрограммированной гибели клеток с помощью процесса, называемого апоптозом . Следующие два примера имитируют белки, участвующие в ключевых взаимодействиях белок-белок , которые реактивируют апоптотический путь при раке, но делают это с помощью различных механизмов. [6]

В 2004 году Валенски и его коллеги сообщили о стабилизированном альфа-спиральном пептиде, который имитирует проапоптотические белки BH3-only, такие как BID и BAD . [7] Эта молекула была разработана для стабилизации нативной спиральной структуры путем формирования макроцикла между боковыми цепями, которые не участвуют в связывании. Этот процесс, называемый сшиванием пептида , использует неприродные аминокислоты для облегчения макроциклизации путем замыкания кольца олефинового метатезиса . [8] В этом случае была идентифицирована сшитая спираль BH3, которая специфически активирует митохондриальный апоптотический путь, противодействуя секвестрации белков BH3-only антиапоптотическими белками (например, Bcl-2 , см. также внутренние и внешние индукторы апоптоза). Эта молекула подавляла рост лейкемии человека в мышиной модели ксенотрансплантата . [7]

Также в 2004 году Харран и его коллеги сообщили о димерной малой молекуле, которая имитирует проапоптотический белок Smac (см. митохондриальную регуляцию при апоптозе). [9] Эта молекула имитирует N-концевой линейный мотив Ala-Val-Pro-Ile. Уникально, что димерная структура этого пептидомиметика привела к заметному увеличению активности по сравнению с аналогичным мономером. Эта кооперативность связывания является результатом способности молекулы также имитировать гомодимерную структуру Smac, которая функционально важна для реактивации каспаз. [10] Миметики Smac этого типа могут сенсибилизировать массив клеток немелкоклеточного рака легких к обычным химиотерапевтическим препаратам (например, гемцитабину , винорелбину ) как in vitro, так и в моделях ксенотрансплантатов у мышей. [11]

Гетероциклы часто используются для имитации амидной связи пептидов. Тиазолы, например, встречаются в природных пептидах и используются исследователями для имитации амидной связи пептидов. [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef Pelay-Gimeno M, Glas A, Koch O, Grossmann TN (июль 2015 г.). «Дизайн ингибиторов белок-белковых взаимодействий на основе структуры: имитация эпитопов связывания пептидов». Angewandte Chemie . 54 (31): 8896–927. doi :10.1002/anie.201412070. PMC  4557054 . PMID  26119925.
  2. ^ Маршалл GR, Балланте F (сентябрь 2017 г.). «Ограничительные предположения при разработке пептидомиметиков». Исследования разработки лекарств . 78 (6): 245–267. doi :10.1002/ddr.21406. PMID  28875546. S2CID  5730986.
  3. ^ abcd Аван, Илкер; Холл, К. Деннис; Катритцки, Алан Р. (22 апреля 2014 г.). «Пептидомиметики через модификации аминокислот и пептидных связей». Chemical Society Reviews . 43 (10): 3575–3594. doi :10.1039/C3CS60384A. PMID  24626261.
  4. ^ Орнер, Брендан П.; Эрнст, Джастин Т.; Гамильтон, Эндрю Д. (2001-06-01). «К протеомиметикам: производные терфенила как структурные и функциональные имитаторы расширенных областей α-спирали». Журнал Американского химического общества . 123 (22): 5382–5383. doi :10.1021/ja0025548. ISSN  0002-7863. PMID  11457415.
  5. ^ Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S и др. (Ноябрь 2021 г.). «Пероральный ингибитор Mpro SARS-CoV-2, клинический кандидат для лечения COVID-19». Science . 374 (6575): 1586–1593. Bibcode :2021Sci...374.1586O. doi : 10.1126/science.abl4784 . PMID  34726479. S2CID  240422219.
  6. ^ Гомари М.М., Абхиз С., Поур Т.Г., Лотфи Э., Ростами Н., Монфаред Ф.Н., Гобари Б., Мосави М., Алипур Б., Дохолян Н.В. (декабрь 2022 г.). «Пептидомиметики в борьбе с раком». Мол Мед . 28 (1): 146. дои : 10.1186/s10020-022-00577-3 . ПМЦ 9730693 . ПМИД  36476230. 
  7. ^ ab Walensky LD, Kung AL, Escher I, Malia TJ, Barbuto S, Wright RD, Wagner G, Verdine GL, Korsmeyer SJ (сентябрь 2004 г.). «Активация апоптоза in vivo с помощью углеводородной скрепленной спирали BH3». Science . 305 (5689): 1466–70. Bibcode :2004Sci...305.1466W. doi :10.1126/science.1099191. PMC 1360987 . PMID  15353804. 
  8. ^ Blackwell HE, Grubbs RH (1998). "Высокоэффективный синтез ковалентно сшитых пептидных спиралей с помощью метатезиса с замыканием кольца". Angewandte Chemie International Edition . 37 (23): 3281–3284. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19981217)37:23<3281::AID-ANIE3281>3.0.CO;2-V. PMID  29711420.
  9. ^ Li L, Thomas RM, Suzuki H, De Brabander JK, Wang X, Harran PG (сентябрь 2004 г.). «Малая молекула, имитирующая Smac, усиливает гибель клеток, опосредованную TRAIL и TNFalpha». Science . 305 (5689): 1471–4. Bibcode :2004Sci...305.1471L. doi :10.1126/science.1098231. PMID  15353805. S2CID  58926089.
  10. ^ Chai J, Du C, Wu JW, Kyin S, Wang X, Shi Y (август 2000 г.). «Структурная и биохимическая основа апоптотической активации с помощью Smac/DIABLO». Nature . 406 (6798): 855–62. Bibcode :2000Natur.406..855C. doi :10.1038/35022514. PMID  10972280. S2CID  4385614.
  11. ^ Greer RM, Peyton M, Larsen JE, Girard L, Xie Y, Gazdar AF, Harran P, Wang L, Brekken RA, Wang X, Minna JD (декабрь 2011 г.). «SMAC-миметик (JP1201) сенсибилизирует немелкоклеточный рак легких к нескольким химиотерапевтическим агентам в IAP-зависимой, но TNF-α-независимой манере». Cancer Research . 71 (24): 7640–8. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-3947. PMC 3382117 . PMID  22049529. 
  12. ^ Mak JY, Xu W, Fairlie DP (2015-01-01). Пептидомиметики I (PDF) . Темы гетероциклической химии. Том 48. Springer Berlin Heidelberg. стр. 235–266. doi :10.1007/7081_2015_176. ISBN 978-3-319-49117-2.

Дальнейшее чтение