В паразитологии и эпидемиологии переключение хозяина (или смена хозяина ) — это эволюционное изменение специфичности хозяина паразита или патогена . Например, вирус иммунодефицита человека раньше заражал и распространялся среди нечеловеческих приматов в Западной и Центральной Африке, но перешел на людей в начале 20-го века. [1] [ 2]
Все симбиотические виды, такие как паразиты, патогены и мутуалисты , демонстрируют определенную степень специфичности хозяина. Это означает, что патогены в высокой степени адаптированы для заражения определенного хозяина - с точки зрения, но не ограничиваясь, связывания рецепторов, контрмер для факторов ограничения хозяина и методов передачи. Они встречаются в организме (или на поверхности тела) одного вида хозяина или - чаще - на ограниченном наборе видов хозяев. В последнем случае подходящие виды хозяев, как правило, таксономически связаны, разделяя схожую морфологию и физиологию. [3]
Видообразование — это создание нового и отличного вида посредством эволюции , и поэтому существуют уникальные различия между всеми формами жизни на Земле. Само собой разумеется, что собаки и птицы — это совершенно разные классы животных: например, у собак есть меховая шерсть, а у птиц — перья и крылья. Поэтому мы знаем, что их фундаментальная биологическая структура так же различна, как и их внешний вид, это касается как внутренних клеточных механизмов, так и реакции на инфекцию, и поэтому патогены, специфичные для определенного вида, должны преодолеть множество барьеров в диапазоне хозяев, чтобы их новый хозяин мог поддерживать их инфекцию.
Недавние исследования предложили различать два разных типа эволюционных изменений в специфичности хозяина. [5] [6]
Согласно этой точке зрения, смена хозяина может быть внезапной и случайной колонизацией нового вида хозяина несколькими особями паразита, способными создать там новую и жизнеспособную популяцию. После смены такого типа новая популяция более или менее изолирована от популяции на виде хозяина-донора. Новая популяция не влияет на дальнейшую судьбу конспецифичных паразитов на хозяине-доноре и может в конечном итоге привести к видообразованию паразита. Этот тип смены, скорее всего, будет нацелен на растущую популяцию хозяина, которая содержит относительно бедную фауну паразитов/патогенов, такую как пионерные популяции инвазивных видов. Смена ВИЧ на хозяина-человека относится к этому типу.
В качестве альтернативы, в случае паразита с несколькими хозяевами смена хозяина может происходить как постепенное изменение относительной роли одного вида хозяина, который становится первичным, а не вторичным хозяином. Бывший первичный хозяин медленно становится вторичным хозяином или даже может, в конечном итоге, быть полностью оставлен. Этот процесс более медленный и предсказуемый и не увеличивает разнообразие паразитов. Обычно он происходит в сокращающейся популяции хозяина, которая содержит паразитическую/патогенную фауну, которая относительно богата для размера популяции хозяина.
Все болезни имеют свое происхождение. Некоторые болезни циркулируют в человеческих популяциях и уже известны эпидемиологам, но эволюция болезни может привести к появлению нового штамма этой болезни, который сделает ее сильнее, например, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью . В других случаях могут быть обнаружены болезни, которые ранее не наблюдались и не изучались. Они могут возникнуть из-за событий смены хозяина, позволяющих патогену эволюционировать, чтобы адаптироваться к человеку, и обнаруживаются только из-за вспышки инфекции.
Патоген, который меняет хозяина, появляется как новая форма вируса, способная циркулировать в новой популяции. Заболевания, которые возникают в этом смысле, могут чаще возникать из-за чрезмерного воздействия дикой природы на человека. Это может быть результатом урбанизации , вырубки лесов , разрушения среды обитания диких животных и изменений в сельскохозяйственной практике. Чем больше люди подвергаются воздействию дикой природы, тем больше происходит побочных инфекций, и патогены подвергаются давлению отбора, специфичного для человека . Таким образом, патоген стремится к специфической адаптации и с большей вероятностью приобретет необходимые мутации, чтобы преодолеть видовой барьер и стать заразным для человека.
Проблема с болезнями, возникающими у новых видов, заключается в том, что популяция хозяина будет иммунологически наивной. Это означает, что хозяин никогда ранее не подвергался воздействию патогена и не имеет предсуществующих антител или защиты от инфекции. Это делает смену хозяина опасной и может привести к более патогенным инфекциям. Патоген не приспособлен к выживанию в этом новом хозяине, и этот дисбаланс коэволюционной истории может привести к агрессивным инфекциям. Однако этот баланс должен быть взят под контроль, чтобы патоген поддерживал свою инфекцию в новом хозяине и не сжигал популяцию.
Патоген, подвергающийся смене хозяина, под воздействием селекционного давления приобретает необходимые изменения, позволяющие ему выживать и передаваться в новом виде хозяина. Согласно обзору микробиологии и молекулярной биологии 2008 года [7], этот процесс смены хозяина можно определить тремя стадиями:
Воздействие новых сред и видов хозяев позволяет патогенам эволюционировать. Ранние изолированные инфекционные события подвергают патоген давлению отбора выживания в этом новом виде, к которому некоторые из них в конечном итоге адаптируются. Это приводит к появлению патогенов с первичной адаптацией, допускающей меньшие вспышки внутри этого потенциального нового хозяина, увеличивая воздействие и стимулируя дальнейшую эволюцию. Это приводит к полной адаптации хозяина и возможности для более крупной эпидемии, и патоген может устойчиво выживать в своем новом хозяине, т. е. при смене хозяина. Достаточно адаптированные патогены могут также достичь статуса пандемии, что означает, что болезнь заразила всю страну или распространилась по всему миру.
Зооноз — это особый вид межвидовой инфекции, при которой заболевания передаются от позвоночных животных к человеку. Важной особенностью зоонозных заболеваний является то, что они происходят из животных-резервуаров, которые необходимы для выживания зоонозных патогенов. [ 8] Они естественным образом существуют в популяциях животных бессимптомно — или вызывают легкое заболевание — что затрудняет поиск естественного хозяина ( резервуара заболевания ) и делает невозможным его искоренение, поскольку вирус всегда будет продолжать жить в диких видах животных.
Те зоонозные патогены, которые постоянно переходят от позвоночных животных к человеческим популяциям, совершили смену хозяина и, таким образом, могут продолжать выживать, поскольку они адаптируются к передаче в человеческих популяциях. Однако не все зоонозные инфекции завершают смену хозяина и существуют только в виде небольших изолированных событий. Они известны как перетоки . Это означает, что люди могут заразиться от животного патогена, но он не обязательно закрепляется и становится болезнью, передаваемой человеком, которая циркулирует в человеческих популяциях. Это происходит потому, что адаптации к смене хозяина, необходимые для того, чтобы сделать патоген устойчивым и передаваемым в новом хозяине, не происходят.
Некоторые случаи межвидовой передачи важны, поскольку они могут показать, что патоген приближается к эпидемическому/пандемическому потенциалу. Небольшие эпидемии показывают, что патоген становится более адаптированным к передаче человеку и обретает устойчивость для существования в человеческой популяции. Однако есть некоторые патогены, которые не обладают этой способностью распространяться между людьми. Это касается таких побочных событий, как бешенство . Люди, инфицированные от укуса бешеных животных, как правило, не передают болезнь и поэтому классифицируются как тупиковые хозяева. [9]
Подробный список зоонозных инфекций можно найти на сайте Zoonosis .
Следующие патогены являются примерами заболеваний, которые пересекли видовой барьер и проникли в человеческую популяцию, и подчеркивают сложность этого перехода.
Грипп - также известный как простуда - является одним из самых известных вирусов, который продолжает представлять огромную нагрузку на современные системы здравоохранения и является наиболее распространенной причиной респираторных инфекций у людей . [10] Грипп - это пример того, как вирус может непрерывно преодолевать видовой барьер в нескольких изолированных случаях с течением времени, создавая различные штаммы, заражающие человека, циркулирующие в нашей популяции - например, H1N1 , H5N1 и H7N9 . Эти события смены хозяина создают пандемические штаммы , которые в конечном итоге переходят в сезонный грипп , который ежегодно циркулирует в популяции людей в более холодные месяцы.
Вирусы гриппа А (IAV) классифицируются по двум определяющим белкам. Эти белки присутствуют во всех штаммах вируса гриппа, но небольшие различия позволяют дифференцировать новые штаммы. Эти идентификаторы:
IAV естественным образом существуют у диких птиц, не вызывая заболеваний или симптомов. Эти птицы, особенно водоплавающие и прибрежные птицы, являются резервуарным хозяином большинства IAV с этими антигенами белков HA и NA . [11] От этих животных вирус распространяется на другие виды (например, свиней, людей, собак [10] ), создавая инфекции меньшего масштаба до тех пор, пока вирус не приобретет значительные мутации для распространения и поддержания себя в других видах. Фермент РНК-полимераза гриппа имеет низкий уровень точности из-за отсутствия механизма корректуры и, следовательно, имеет высокий уровень ошибок с точки зрения генетической репликации . [10] Из-за этого грипп обладает способностью часто мутировать в зависимости от текущего давления отбора и обладает способностью адаптироваться к выживанию в различных видах хозяев.
Сравнивая IAV у птиц и людей, одним из основных барьеров для переключения хозяина является тип клеток, которые вирус может распознать и с которыми он может связываться (клеточный тропизм ), чтобы инициировать инфекцию и репликацию вируса. Вирус птичьего гриппа адаптирован к связыванию с желудочно-кишечным трактом птиц. [11] В популяциях птиц вирус выделяется из выделительной системы в воду и попадает в организм других птиц, чтобы заселить их кишечник. У людей это не так, поскольку грипп у этого вида вызывает респираторную инфекцию. Здесь вирус связывается с дыхательной тканью и передается через дыхание, разговор и кашель, поэтому вирус должен адаптироваться, чтобы перейти на человека-хозяина из популяций птиц. Кроме того, дыхательные пути имеют слабокислую среду, поэтому вирус также должен мутировать, чтобы преодолеть эти условия и успешно заселить легкие и дыхательные пути млекопитающих. Кислотные условия являются триггером для снятия оболочки вируса, поскольку обычно это признак того, что вирус проник в клетку, однако преждевременное снятие оболочки приведет к воздействию вируса на иммунную систему , что приведет к его гибели. [12]
IAV связывается с клетками хозяина с помощью белка HA. Эти белки распознают сиаловую кислоту , которая находится на концевых участках внешних гликопротеинов на мембранах клеток хозяина. Однако белки HA имеют различную специфичность к изомерам сиаловой кислоты в зависимости от того, к какому виду адаптирован IAV. IAV, адаптированные для птиц, распознают изомеры сиаловой кислоты α2-3, тогда как HA адаптированных для человека IAV связываются с изомерами α2-6. [10] Это изомеры сиаловой кислоты, в основном присутствующие в областях хозяина, которые инфицированы каждым IAV соответственно, то есть в желудочно-кишечном тракте птиц и дыхательных путях людей. Поэтому для того, чтобы совершить смену хозяина, специфичность HA должна мутировать в рецепторы субстрата нового хозяина.
На последних стадиях инфекции белки HA расщепляются, чтобы активировать вирус. [10] Определенные подтипы гемагглютинина (H5 и H7) обладают способностью получать дополнительные мутации. Они существуют в месте расщепления активации HA, что изменяет специфичность HA. Это приводит к расширению спектра ферментов протеазы, которые могут связываться с вирусом и активировать его. Следовательно, это делает вирус более патогенным и может сделать инфекции IAV более агрессивными. [10]
Успешное связывание с различными тканями хозяина — не единственное требование для смены хозяина для гриппа А. Геном гриппа реплицируется с использованием вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы , но для функционирования он должен адаптироваться для использования специфических для хозяина кофакторов. [13] Полиермаза представляет собой гетеротримерный комплекс и состоит из 3 основных доменов: PB1, PB2 и PA. Каждый из них играет свою собственную роль в репликации вирусного генома, но PB2 является важным фактором барьера диапазона хозяина, поскольку он взаимодействует с белками крышки хозяина . [10] В частности, остаток 627 единицы PB2, как показано, играет определяющую роль в смене хозяина с птичьих на человеческие штаммы гриппа. В IAV остаток в позиции 627 представляет собой глутаминовую кислоту (E), тогда как в гриппе, заражающем млекопитающих, этот остаток мутирует в лизин (K). [13] [14] Таким образом, вирус должен претерпеть мутацию E627K, чтобы осуществить переключение хозяина млекопитающего. Эта область, окружающая остаток 627, образует кластер, выступающий из ядра фермента. С лизином эта область поверхности PB2 может образовывать базовую заплатку, обеспечивающую взаимодействие кофактора хозяина, тогда как остаток глутаминовой кислоты, обнаруженный в IAV, нарушает эту базовую область и последующие взаимодействия. [13]
Было показано, что клеточный белок ANP32A отвечает за контрастные уровни эффективности взаимодействия вируса птичьего гриппа с различными видами хозяев. [13] [15] Ключевое отличие ANP32A заключается в том, что птичья форма содержит на 33 аминокислоты больше , чем млекопитающая форма. [15] Когда клетки млекопитающих инфицированы птичьими IAV, эффективность фермента полимеразы неоптимальна, поскольку птичий вирус не адаптирован к выживанию в клетках млекопитающих. Однако, когда эта клетка млекопитающих содержит птичий белок ANP32A, репликация вируса в основном восстанавливается, [15] показывая, что ANP32A, вероятно, будет положительно взаимодействовать и оптимизировать действие полимеразы. Мутации в PB2, делающие грипп адаптированным к млекопитающим, позволяют взаимодействовать между вирусной полимеразой и белком млекопитающих ANP32A и, следовательно, необходимы для смены хозяина.
Существует множество факторов, определяющих успешную смену хозяина гриппа с птиц на млекопитающих:
Каждый фактор играет свою роль, поэтому вирус должен приобрести их все, чтобы пройти смену хозяина. Это сложный процесс, требующий времени для того, чтобы вирус достаточно адаптировался и мутировал. После того, как каждая мутация достигнута, вирус может инфицировать человеческие популяции и имеет потенциал достичь пандемических уровней. Однако это зависит от вирулентности и скорости передачи, а смена хозяина изменит эти параметры вирусной инфекции.
ВИЧ — это вирус иммунодефицита человека , который атакует клетки иммунной системы, истощая защиту организма от входящих патогенов. В частности, ВИЧ заражает лимфоциты CD4 + T-хелперы , клетки, участвующие в организации и координации иммунного ответа. Это означает, что организм может распознавать входящие патогены, но не может активировать свою защиту против них. [16] Когда ВИЧ в достаточной степени ослабляет иммунную систему, он вызывает состояние, известное как синдром приобретенного иммунодефицита или СПИД, характеризующееся резкой потерей веса, лихорадкой, опухшими лимфатическими узлами и восприимчивостью к другим тяжелым инфекциям [17]
ВИЧ — это тип лентивируса , два типа которого, как известно, вызывают СПИД: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 , [16] [18] оба из которых попали в человеческую популяцию в результате многочисленных случаев межвидовой передачи через эквивалентное заболевание у приматов, известное как вирус иммунодефицита обезьян (ВИО) . ВИО встречаются у многих различных видов приматов, включая шимпанзе и мандрилов, обитающих в странах Африки к югу от Сахары, и по большей части в значительной степени непатогенны [18] ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют схожие характеристики, но антигенно различаются и поэтому классифицируются как разные типы ВИЧ. [18] Большинство случаев передачи не приводят к смене хозяина, однако в контексте ВИЧ-1 возникли четыре различные формы, классифицированные как группы M, N, O и P, из которых группа M связана с пандемическим ВИЧ-1 и составляет большинство случаев в мире. Предполагается, что каждый тип возник в результате охоты на диких животных и контакта с жидкостями организма инфицированных приматов [18] , включая кровь.
Специфические для хозяина давления отбора приведут к изменению вирусного протеома ВИЧ в соответствии с новым хозяином, и поэтому эти области не будут сохраняться по сравнению с SIV. Благодаря этим вирусным протеомным сравнениям было установлено, что вирусный матричный белок Gag-30 имеет отличающиеся аминокислоты в позиции 30. Эта аминокислота сохраняется как метионин в SIV, но мутирует в аргинин или лизин в группах ВИЧ-1 M, N и O, [18] [19], что предполагает сильное давление отбора у нового хозяина. Это наблюдение было подкреплено другими данными, включая тот факт, что эта мутация была обращена вспять, когда ВИЧ-1 использовался для заражения приматов, что означает, что аргинин или лизин превратились обратно в метионин, первоначально наблюдавшийся у SIV. [19] Это подкрепляет идею сильного, противоположного давления отбора, специфичного для хозяина, между людьми и приматами. Кроме того, было отмечено, что вирусы, содержащие метионин, реплицируются более эффективно у приматов, а вирусы, содержащие аргинин/лизин, — у людей. [19] Это свидетельствует о причине мутации (оптимальные уровни репликации в лимфоцитах CD4 + T хозяина), однако точная функция и действие аминокислоты в позиции 30 неизвестны.
Тетерин — это защитный белок врожденного иммунного ответа , выработка которого активируется интерфероном . Тетерин специфически подавляет инфекционные возможности ВИЧ-1, блокируя его высвобождение из клеток, которые он инфицирует. [20] Это не позволяет вирусу покидать организм, чтобы заразить больше клеток, и останавливает прогрессирование инфекции, давая защите хозяина время уничтожить инфицированные вирусом клетки. Адаптированные вирусы, как правило, имеют контрмеры, чтобы защитить себя от тетерина, обычно посредством деградации через определенные области белка. Эти методы борьбы с тетерином различаются между SIV и ВИЧ-1, показывая, что взаимодействие тетерина является ограничением диапазона хозяев, которое необходимо преодолеть, чтобы обеспечить переключение хозяина с примата на человека. SIV используют белок Nef для удаления тетерина из клеточной мембраны, тогда как ВИЧ-1 использует белок Vpu для деградации защитного белка. [18]
Тетерин является консервативным механизмом защиты от вирусов у разных видов, но его точная последовательность и структура показывают некоторые различия. Области, составляющие тетерин, включают цитоплазматическую область, трансмембранную область, спирально-спиральный внеклеточный домен и якорь GPI ; [18] однако человеческий тетерин уступает другим приматам, имея делецию в цитоплазматической области. [21] Этот неполный цитоплазматический домен делает белки Nef, обнаруженные в SIV, неэффективными в качестве ответа против тетерина у людей, и поэтому для того, чтобы переключиться с нечеловеческих приматов на человека-хозяина, SIV должен активировать белок Vpu, который вместо этого блокирует тетерин посредством взаимодействия с консервативной трансмембранной областью. [21]
На барьер между кругом хозяев вирусов SIV и ВИЧ влияют два фактора:
Только вирус SIV, содержащий как мутации белка Gag-30, так и приобретение белка Vpu anti-tetherin, сможет пройти смену хозяина с приматов на людей и стать ВИЧ. Эта эволюционная адаптация позволяет вирусу приобретать оптимальные уровни полимеразного действия в инфицированных клетках человека и способность предотвращать разрушение вируса тетерином.