stringtranslate.com

Персистирующие клетки

Персистерные клетки — это субпопуляции клеток, которые устойчивы к лечению и становятся устойчивыми к противомикробным препаратам , переходя в состояние покоя или покоя. [1] [2] Персистерные клетки в состоянии покоя не делятся. [3] Толерантность, проявляемая персистерными клетками, отличается от устойчивости к противомикробным препаратам тем, что толерантность не наследуется и является обратимой. [4] После прекращения лечения состояние покоя может быть обращено вспять, и клетки могут реактивироваться и размножаться. Большинство персистерных клеток являются бактериальными, а также существуют грибковые персистерные клетки, [5] дрожжевые персистерные клетки и раковые персистерные клетки, которые проявляют толерантность к противораковым препаратам . [6]

История

Признание бактериальных персистирующих клеток относится к 1944 году, когда Джозеф Уорвик Биггер , ирландский врач, работавший в Англии, экспериментировал с недавно открытым пенициллином . Биггер использовал пенициллин для лизиса суспензии бактерий, а затем инокулировал культуральную среду жидкостью, обработанной пенициллином. Колонии бактерий могли расти после воздействия антибиотика. Важное наблюдение, которое сделал Биггер, состояло в том, что эта новая популяция могла быть снова почти уничтожена с помощью пенициллина, за исключением небольшой остаточной популяции. Следовательно, остаточные организмы были не мутантами, устойчивыми к антибиотикам, а скорее субпопуляцией того, что он назвал «персистерами». [7] В настоящее время известно, что образование бактериальных персистеров является распространенным явлением, которое может происходить при образовании персистирующих клеток до лечения антибиотиками [8] или в ответ на различные антибиотики. [9]

Связь с хроническими инфекциями

Антимикробная толерантность достигается небольшой субпопуляцией микробных клеток, называемых персистерами. [7] Персистеры не являются мутантами, а скорее спящими клетками, которые могут выживать под воздействием антимикробных препаратов, которые эффективно устраняют их гораздо большее количество. Персистерные клетки перешли в нерастущее или чрезвычайно медленнорастущее физиологическое состояние, которое делает их толерантными (нечувствительными или рефрактерными) к действию антимикробных препаратов. Когда такие персистирующие патогенные микробы не могут быть устранены иммунной системой, они становятся резервуаром, из которого будет развиваться рецидив инфекции . [10] Было замечено, что такие нерастущие бактерии персистируют во время инфекций, вызванных сальмонеллой . [11] Персистерные клетки являются основной причиной рецидивирующих и хронических инфекций. [2] [5]

Бактерии вида Listeria monocytogenes , основного возбудителя листериоза , как было показано, демонстрируют персистенцию во время инфекции в клетках гепатоцитов и трофобластов . Обычный активный образ жизни может измениться, и бактерии могут оставаться во внутриклеточных вакуолях, переходя в медленное нерастущее состояние персистенции, тем самым способствуя их выживанию от антибиотиков. [12]

Грибковые персистирующие клетки являются частой причиной рецидивирующих инфекций, вызванных Candida albicans, распространенной биопленочной инфекцией имплантатов. [5]

Медицинское значение

Устойчивость к антибиотикам ставит важные медицинские проблемы. Она в значительной степени ответственна за невозможность искоренить бактериальные инфекции с помощью лечения антибиотиками. Персистирующие клетки сильно обогащены биопленками , и это затрудняет лечение заболеваний, связанных с биопленками. Примерами являются хронические инфекции имплантированных медицинских устройств, таких как катетеры и искусственные суставы, инфекции мочевыводящих путей , инфекции среднего уха и смертельные заболевания легких. [13]

Сопротивление против толерантности

В отличие от множественной лекарственной устойчивости и устойчивости к противомикробным препаратам, толерантность к противомикробным препаратам является временной и не наследуется. [2] [7] [10] Устойчивые к антибиотикам персистирующие клетки не являются устойчивыми к антибиотикам мутантами. Устойчивость вызвана вновь приобретенными генетическими признаками (мутацией или горизонтальным переносом генов ), которые наследуются и дают возможность расти при повышенных концентрациях антибиотиков. Напротив, толерантные бактерии имеют ту же минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), что и восприимчивые бактерии, [3] и различаются по продолжительности лечения, в течение которого они могут выжить. Устойчивость к антибиотикам может быть вызвана обратимым физиологическим состоянием в небольшой субпопуляции генетически идентичных клеток, [2] [7] [10] подобно дифференцированному типу клеток. [14] Она позволяет этой небольшой субпопуляции бактерий выживать при их полном уничтожении с помощью антибиотиков. Устойчивые клетки возобновляют рост, когда антибиотик удаляется, и их потомство чувствительно к антибиотикам. [2] [7] [10]

Молекулярные механизмы

Молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования персистирующих клеток и толерантности к противомикробным препаратам, в значительной степени неизвестны. [2] [10] Считается, что персистирующие клетки возникают спонтанно в растущей микробной популяции путем стохастического генетического переключения, [10] [4] хотя были описаны индуцируемые механизмы формирования персистирующих клеток. [10] [15] Например, системы токсин-антитоксин , [16] и ряд различных стрессовых реакций , таких как реакция SOS , [15] реакция на стресс оболочки , [17] и реакция на голодание , также были связаны с формированием персистирующих клеток в биопленках. [18] Из-за их временной природы и относительно низкой распространенности трудно выделить персистирующие клетки в достаточном количестве для экспериментальной характеристики, и на сегодняшний день было идентифицировано только несколько соответствующих генов. [2] [10] Наиболее изученным фактором персистентности является ген высокой персистентности E. coli , обычно сокращенно обозначаемый как hipA . [19]

Хотя толерантность широко считается пассивным состоянием, есть данные, указывающие на то, что это может быть энергозависимый процесс. [20] Персистирующие клетки в E. coli могут транспортировать внутриклеточные накопления антибиотика с помощью требующего энергии эффлюксного насоса, называемого TolC. [21]

Субпопуляция персистеров также была продемонстрирована в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae . Персистеры дрожжей активируются в небольшом подмножестве невозмущённых экспоненциально растущих клеток спонтанно возникающим повреждением ДНК, что приводит к активации общей реакции на стресс и защите от ряда суровых лекарственных и стрессовых сред. В результате повреждения ДНК персистеры дрожжей также обогащаются случайными генетическими мутациями, которые произошли до стресса и не связаны с выживанием при стрессе. [22]

В ответ на противогрибковые препараты клетки-персистеры грибков активируют пути реакции на стресс, и две стресс-защитные молекулы – гликоген и трегалоза – накапливаются в больших количествах. [5]

Потенциальное лечение

Исследование показало, что добавление определенных метаболитов к аминогликозидам может позволить устранить бактериальные персистеры. Это исследование было проведено на ряде видов бактерий, включая E. coli и S. aureus . [23]

Считается, что фаговая терапия , где она применима, полностью обходит толерантность к антибиотикам, [24] [25] хотя сами фаги могут быть способны вызывать персистирующее состояние. [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ван ден Берг, Б.; Фоварт, М.; Михилс, Дж. (1 мая 2017 г.). «Формирование, физиология, экология, эволюция и клиническое значение бактериальных персистеров». FEMS Microbiology Reviews . 41 (3): 219–251. doi : 10.1093/femsre/fux001 . PMID  28333307.
  2. ^ abcdefg Льюис К (2007). «Персистерные клетки, покой и инфекционные заболевания». Nature Reviews Microbiology . 5 (1): 48–56. doi :10.1038/nrmicro1557. PMID  17143318. S2CID  6670040.
  3. ^ ab Brauner, A (2017). «Различение резистентности, толерантности и устойчивости к лечению антибиотиками». Nature Reviews Microbiology . 14 (5): 320–30. doi :10.1038/nrmicro.2016.34. PMID  27080241. S2CID  8308100.
  4. ^ ab Jayaraman, R (декабрь 2008 г.). «Бактериальная персистенция: некоторые новые взгляды на старое явление». Journal of Biosciences . 33 (5): 795–805. doi :10.1007/s12038-008-0099-3. PMID  19179767. S2CID  31912576.
  5. ^ abcd Wuyts, J; Van Dijck, P; Holtappels, M (октябрь 2018 г.). «Клетки-персистеры грибков: основа для резистентных инфекций?». PLOS Pathogens . 14 (10): e1007301. doi : 10.1371 /journal.ppat.1007301 . PMC 6193731. PMID  30335865. 
  6. ^ Валетт, FM (апрель 2019 г.). «Спящие, покоящиеся, толерантные и персистирующие клетки: четыре синонима для одной и той же цели при раке» (PDF) . Биохимическая фармакология . 162 : 169–176. doi : 10.1016/j.bcp.2018.11.004 . PMID  30414937. S2CID  53285399.
  7. ^ abcde Bigger JW (14 октября 1944 г.). «Лечение стафилококковых инфекций пенициллином путем прерывистой стерилизации». Lancet . 244 (6320): 497–500. doi :10.1016/S0140-6736(00)74210-3.
  8. ^ Балабан, Н. К. (2004). «Бактериальная персистенция как фенотипический переключатель». Science . 305 (5690): 1622–5. Bibcode :2004Sci...305.1622B. doi : 10.1126/science.1099390 . PMID  15308767. S2CID  39698842.
  9. ^ Льюис, К (2010). «Персистерные клетки». Annual Review of Microbiology . 64 : 357–72. doi : 10.1146/annurev.micro.112408.134306. PMID  20528688.
  10. ^ abcdefgh Gefen O, Balaban NQ (июль 2009 г.). «Важность стойкости: гетерогенность бактериальных популяций при антибиотиковом стрессе». FEMS Microbiol. Rev. 33 ( 4): 704–17. doi : 10.1111/j.1574-6976.2008.00156.x . PMID  19207742.
  11. ^ Хелейн, Софи (2014). «Интернализация сальмонелл макрофагами индуцирует образование нереплицирующихся персистеров». Science . 343 (6167): 204–8. Bibcode :2014Sci...343..204H. doi :10.1126/science.1244705. PMC 6485627 . PMID  24408438. 
  12. ^ Кортеби, М.; Милоханик, Э.; Митчелл, Г. (ноябрь 2017 г.). «Listeria monocytogenes переключается с распространения на персистенцию, принимая вакуолярный образ жизни в эпителиальных клетках». PLOS Pathogens . 13 (11): e1006734. doi : 10.1371/journal.ppat.1006734 . PMC 5708623. PMID  29190284 . 
  13. ^ Хатун, Зохра; Мактирнан, Кристофер Д.; Сууронен, Эрик Дж.; Мах, Тьен-Фах; Аларкон, Эмилио И. (2018). «Образование бактериальной биопленки на имплантируемых устройствах и подходы к ее лечению и профилактике». Heliyon . 4 (12): e01067. Bibcode :2018Heliy...401067K. doi : 10.1016/j.heliyon.2018.e01067 . ISSN  2405-8440. PMC 6312881 . PMID  30619958. 
  14. ^ Лопес Д., Вламакис Х., Колтер Р. (январь 2009 г.). «Генерация множественных типов клеток в Bacillus subtilis». FEMS Microbiol Rev. 33 ( 1): 152–63. doi : 10.1111/j.1574-6976.2008.00148.x . PMID  19054118.
  15. ^ ab Dörr T, Lewis K, Vulic M (2009). Rosenberg SM (ред.). "SOS-ответ индуцирует устойчивость к фторхинолонам у Escherichia coli". PLOS Genet . 5 (12): e1000760. doi : 10.1371/journal.pgen.1000760 . PMC 2780357. PMID  20011100 . 
  16. ^ Ван, Сяосюэ; Вуд, Томас К. (2011-08-15). «Системы токсин-антитоксин влияют на формирование биопленки и персистирующих клеток и общую реакцию на стресс». Прикладная и экологическая микробиология . 77 (16): 5577–5583. Bibcode : 2011ApEnM..77.5577W. doi : 10.1128/AEM.05068-11. ISSN  0099-2240. PMC 3165247. PMID 21685157  . 
  17. ^ Кан, Танака; Хидео, Такахаши (декабрь 1994 г.). «Клонирование, анализ и экспрессия гена-гомолога rpoS из Pseudomonas aeruginosa PAO1». Gene . 150 (1): 81–85. doi :10.1016/0378-1119(94)90862-1. ISSN  0378-1119. PMID  7959068.
  18. ^ Fux, CA; Costerton, JW; Stewart, PS; Stoodley, P. (январь 2005 г.). «Стратегии выживания инфекционных биопленок». Trends in Microbiology . 13 (1): 34–40. doi :10.1016/j.tim.2004.11.010. PMID  15639630. S2CID  10216159.
  19. ^ Moyed HS, Bertrand KP (1983). "hipA, недавно обнаруженный ген Escherichia coli K-12, который влияет на частоту персистенции после ингибирования синтеза муреина". J. Bacteriol . 155 (2): 768–75. doi :10.1128/JB.155.2.768-775.1983. PMC 217749. PMID  6348026 . 
  20. ^ Хармс, Александр; Мэзоннев, Этьен; Гердес, Кенн (2016). «Механизмы бактериальной персистенции во время стресса и воздействия антибиотиков». Science . 354 (6318): aaf4268. doi :10.1126/science.aaf4268. PMID  27980159. S2CID  39255372.
  21. ^ Pu, Y.; et al. (2016). «Усиленная эффлюксная активность способствует переносимости лекарств в спящих бактериальных клетках». Mol Cell . 62 (2): 284–294. doi : 10.1016/j.molcel.2016.03.035 . PMC 4850422. PMID  27105118 . 
  22. ^ Яаков, Г.; Лернер, Д.; Бентеле, К.; Штайнбергер, Дж.; Баркай, Н. (2017). «Связывание фенотипической устойчивости с повреждением ДНК увеличивает генетическое разнообразие при сильном стрессе». Nature Ecology & Evolution . 1 (1): 16. Bibcode :2017NatEE...1...16Y. doi :10.1038/s41559-016-0016. PMID  28812556. S2CID  15812250.
  23. ^ Allison KR, Brynildsen MP, Collins JJ (2011). «Эрадикация бактериальных персистеров с помощью аминогликозидов с помощью метаболитов». Nature . 473 (7346): 216–220. Bibcode :2011Natur.473..216A. doi :10.1038/nature10069. PMC 3145328 . PMID  21562562. 
  24. ^ Loganathan, Archana; Manohar, Prasanth; Eniyan, Kandasamy; VinodKumar, CS; Leptihn, Sebastian; Nachimuthu, Ramesh (2021-08-28). «Фаговая терапия как революционное лекарство против грамположительных бактериальных инфекций». Журнал фундаментальных и прикладных наук Университета Бени-Суэфа . 10 (1): 49. doi : 10.1186/s43088-021-00141-8 . ISSN  2314-8543. PMC 8401357. PMID 34485539  . 
  25. ^ Вера-Мансилья, Хавьера; Сильва-Валенсуэла, Сесилия А.; Санчес, Патрисио; Молина-Кирос, Роберто К. (2023-09-01). «Бактериофаги усиливают действие антибиотиков путем уничтожения персистирующих клеток и уничтожения клеток, образующих биопленку». Исследования в области микробиологии . 174 (7): 104083. doi :10.1016/j.resmic.2023.104083. ISSN  0923-2508. PMID  37257734.
  26. ^ Санчес-Торрес В., Кириго Дж., Вуд ТК. (2024). «Последствия инфекций литического фагового происхождения, вызывающих персистенцию». Current Opinion in Microbiology . 79 : 102482. doi : 10.1016/j.mib.2024.102482. PMID  38714140.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Внешние ссылки